Сырье для производства пластика спасло мышей от псориаза

 

 

 

Итаконовая кислота, которую используют в качестве сырья для производства пластика, как оказалось, способна подавлять одну из ветвей развития воспалительной реакции, опосредованную фактором транскрипции IκBζ — ученые в эксперименте на мышах с псориазом показали способность производных итаконата останавливать развитие воспалительной аутоиммунной реакции, говорится в статье, опубликованной в Nature.

 

Итаконовая кислота — производное компонентов цикла трикарбоновых кислот, работа которого необходима для энергообеспечения клеток. Это вещество в значительном количестве производится химической промышленностью, так как используется в производстве термопластиков. Однако с недавних пор оно заинтересовало и представителей биомедицины — исследователи обнаружили, что итаконовая кислота (итаконат) продуцируется макрофагами — клетками врожденного иммунитета — и участвует в регуляции иммунного ответа, и, в частности, обладает противовоспалительным действием.

 

Ученые из университета Вашингтона в Сент-Луисе под руководством Максима Артемова и в сотрудничестве с Алексеем Сергушичевым из университета ИТМО в Санкт-Петербурге раскрыли молекулярный механизм действия итаконата на клетки иммунитета. Оказалось, что помимо уже известного механизма активации фактора транскрипции Nrf2, который запускает антиоксидантный ответ в клетках, итаконат ингибирует провоспалительный каскад, зависимый от фактора IκBζ.

 

Этот белок принадлежит семейству факторов транскрипции IκB, которые регулируют множество клеточных процессов. Непосредственно IκBζ оказался связан с псориазом — так, полиморфизмы в гене, кодирующем белок, ассоциированы с риском развития псориаза у человека, а на мышиной модели ученые ранее показали, что делеция IκBζ не дает развиться воспалительной реакции в коже животных.

 

На человеческих и мышиных кератиноцитах (клетках верхнего слоя кожи) ученые показали, что обработка клеток производной итаконата диметилитаконатом, который обладает повышенной способностью проникать через клеточную мембрану, подавляет активацию IκBζ и опосредованно подавляет экспрессию его генов-мишеней.

 

После экспериментов на клетках ученые проверили свойства диметилитаконата на мышиной модели псориаза. В этой модели кожное воспаление вызывается у животных путем нанесения на чувствительную кожу ушей наружного иммуномодулятора имихимода. Оказалось, что сочетание имихимода с диметилитаконатом предотвращает развитие патологических симптомов у животных. Таким образом, диметилитаконат может оказаться перспективным средством подавления воспаления в терапии псориаза и других аутоиммунных заболеваний.

 

Недавно мы рассказывали, что развитие аутоиммунного заболевания у мышей удалось предотвратить выключением рецептора эстрогена. Также исследователи предлагали лечить аутоиммунные заболевания при помощи углеродных частиц, которые нужно вводить под кожу способом, напоминающим нанесение татуировки. 

 

Дарья Спасская

 

 

еще по теме

 

Международная группа исследователей впервые описала новые молекулярные механизмы, регулирующие активность макрофагов ‒ главных участников иммунного ответа. Активация макрофагов регулируется уровнем итаконата, который несколькими альтернативными способами влияет на выработку веществ, активирующих воспаление. При этом регуляторные пути итаконата и его производных связаны с патогенезом некоторых аутоиммунных заболеваний. В экспериментах на мышах и изолированных клетках человека ученые показали, что эти вещества способны значительно облегчить симптомы псориаза. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature.

 

Регуляция иммунного ответа через перестройку клеточного метаболизма ‒ одна из ключевых тем современной иммунологии. В последние несколько лет ученые описали ряд примеров такой регуляции. В частности, совместная работа ученых из Университета Вашингтона в Сент-Луисе и Университета ИТМО показала, что макрофаги способны менять свой метаболизм и иммунную активность за счет выработки итаконата. Макрофаги играют важную роль в воспалительных процессах, и ученые предположили, что итаконат, или итаконовая кислота, снижает воспалительную активность макрофагов, блокируя один из важнейших ферментов в клетке. Эта работа была опубликована в 2016 году и вызвала широкий интерес в научном сообществе. Однако точные регуляторные механизмы действия этого вещества до сих пор описаны не были.

 

В новой работе, опубликованной в журнале Nature, исследователи впервые описали молекулярные механизмы действия итаконата. Ученые показали, что регуляция метаболизма посредством этого вещества может эффективно снижать воспаление при аутоиммунных заболеваниях в живых организмах.

 

«Эта работа началась со сбора и анализа данных о поведении макрофагов. В 2016 году мы охарактеризовали новый метаболит, регулирующий иммунный ответ, – итаконат, а теперь мы расшифровали механизм его действия. Это позволило применить производные итаконата для лечения псориаза в модельных организмах», ‒ рассказывает профессор Университета Вашингтона Максим Артемов.

 

Используя производные итаконата, ученым удалось значительно облегчить симптомы псориаза в эксперименте на мышах. От мышей исследователи перешли к изолированной культуре клеток кожи человека. В них наблюдался тот же эффект: воспаление снизилось, и симптомы псориаза стали менее выражены. Это позволяет предположить, что расшифрованный молекулярный механизм действия итаконата работает и в клетках человека. А значит, с помощью этого вещества и его производных можно бороться с воспалительными аутоиммунными заболеваниями.

 

Ученые выяснили, что итаконат и его производное диметил-итаконат активно связываются с тиоловыми группами клеточных белков и других молекул. Это свойство итаконата активирует электрофильный стресс, но деактивирует гены воспалительного ответа. В результате выборочно ингибируется синтез ключевых медиаторов воспаления, цитокинов IL-6, IL-12.

 

«Мы занялись поиском молекулярной мишени, на которую нацелен итаконат и его производные, ‒ комментирует ведущий автор статьи, сотрудник лаборатории Максима Артемова в Университете Вашингтона Моника Бамбоускова. ‒ После анализа литературы, мы решили изучить белковый каскад, регулирующий работу целого ряда “воспалительных” генов. Эти гены обеспечивают выработку цитокинов, поэтому их регуляторный каскад считается ключевым в развитии воспалительной реакции».

 

После серии экспериментов на клетках мышей ученые выяснили, что у итаконата есть не одна, а несколько альтернативных мишеней для воздействия на этот каскад.

 

 

«В ходе экспериментов мы получили большой массив данных, которые нужно было систематизировать и представить в удобной для биологов форме. Чтобы “взломать” молекулярные механизмы работы итаконата, нужно было сопоставить данные об изменении выработки десятков белков при разных условиях. Оказалось, что метаболические пути итаконата связаны с патогенезом некоторых аутоиммунных заболеваний, ‒ объясняет Алексей Сергушичев, сотрудник Лаборатории компьютерных технологий Университета ИТМО. ‒ Дальнейшие эксперименты показали, что итаконат действительно помогает бороться с аутоиммунными заболеваниями. Теперь мои коллеги планируют провести клинические испытания, чтобы проверить эффективность и безопасность препаратов на его основе».

 

http://news.ifmo.ru/ru/science/life_science/news/7461/

 

 

 

https://nplus1.ru/news/2018/04/18/Itaconic-acid

 

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0052-z

 

http://www.pnas.org/content/112/43/E5825