Новый подход к комплексной терапии псориаза

 

В. В. Соболев, Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН, Москва, Россия, 119991

 

Е. В. Денисова, Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия, 119071

 

И. М. Корсунская, Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН, Москва, Россия, 119991

 

А. А. Лавров, Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия, 119071

 

Л. Г. Кривощапов, Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН, Москва, Россия, 119991

 

 

 

Псориаз является комплексным воспалительным заболеванием кожи, в которое вовлечены такие процессы, как гиперпролиферация кератиноцитов и их аберрантная дифференцировка, ангиогенез дермы и другие [1].

 

При образовании псориатических бляшек обнаруживаются такие гистологические изменения, как утолщение эпидермиса (гиперкератоз, акантоз) вследствие ускоренной пролиферации кератиноцитов, уменьшение или полное отсутствие гранулярного слоя и сохранение ядер в корнеоцитах (паракератоз) вследствие аберрантной дифференцировки кератиноцитов, заметное расширение капиллярной сети в сосочковом слое дермы, приводящие к визуально наблюдаемой эритеме, а также появление плотного воспалительного инфильтрата, состоящего из кластеров CD4+ T-хелперов и антиген-презентирующих дендритных клеток (DCs) в дерме и CD8+ T-клеток и нейтрофилов в эпидермисе [2].

 

Псориаз, как известно, имеет сильный генетический компонент с предполагаемой наследуемостью 66% [3]. В проявлении патологии задействованы большие группы взаимодействующих генов с измененной экспрессией [4—6], изменение определенных участков хромосом (CNVs), локусы, ассоциированные с псориазом [7—9]. Однако запуск патологического процесса осуществляется не только совокупным эффектом перечисленных генетических факторов, но и внешними триггерами и эпигенетическими механизмами.

 

Важным фактором эпигенетической регуляции является метилирование ДНК. Метилирование ДНК — один из основных элементов контроля экспрессии генов в клетках млекопитающих. Это регулируемый процесс и предполагается, что он играет важную роль в регуляции экспрессии генов [10]. Нарушение механизма метилирования ДНК существенно влияет на развитие различных патологий.

 

В своей работе мы провели анализ статуса метилирования генов Т-лимфоцитов у здоровых индивидуумов и больных псориазом до лечения.

 

C помощью микрочипов Illumina был проведен анализ статуса метилирования в геномах Т-клеток, полученных от больных псориазом и здоровых волонтеров.

 

В результате были выявлены локусы, дифференциально метилированные в CD3+ клетках больных псориазом и у здоровых индивидуумов. Среди наиболее метилированных локусов в CD3+ клетках больных псориазом выделяются гены киназ FRK, JAK1, AKAP7, DYRK1A, PRKCA, RPS6KA2.

 

Чипы Illumina Infinium HumanMethylation450 BeadChip анализировали с помощью модуля Methylation 1.9.0 Illumina GenomeStudio. Illumina Infinium HumanMethylation450 BeadChip — новые чипы, позволяющие проанализировать более 450 000 метилированных CpG сайтов внутри человеческого генома.

 

Ген FRK относится к группе киназ типа TYR. Играет роль в подавлении роста во время G1- и S-фаз клеточного цикла, и активная его транскрипция во время псориатического процесса вполне логична, так как при псориазе происходит гиперпролиферация кератиноцитов.

 

Скорее всего, наблюдаемое при псориазе массовое метилирование CpG-островков (неметилированных в норме) обусловлено, по-видимому, не собственно реакцией de novo, а скорее механизмом спрединга, результаты активности которого закрепляются поддерживающим метилированием в ряду поколений гиперпролиферирующих кератиноцитов. Но, тем не менее, полученные результаты свидетельствуют о явной роли метилирования генов FRK, JAK1, AKAP7, DYRK1A, PRKCA, RPS6KA2 в CD3+ клетках в развитии псориатического процесса [10].

 

Таким образом, экспериментально была установлена определяющая роль метилирования генов в развитии псориаза. Полученные результаты позволят расширить круг фармакологических препаратов, способствующих подавлению псориатических проявлений за счет включения в их число средств, задействованных в реакции трансметилирования.

 

Одним из таких препаратов является адеметионин (Гептрал). Гептрал — аналог внутриклеточного адеметионина, относящегося к группе гепатопротекторов и обладающего также антидепрессивной активностью. Оказывает холеретическое и холекинетическое действие, обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротективными свойствами. Восполняет дефицит S-аденозил-L-метионина (адеметионина) и стимулирует его выработку в организме, содержится во всех средах организма. Наибольшая концентрация адеметионина отмечена в печени и мозге.

 

Выполняет ключевую роль в метаболических процессах организма, принимает участие в важных биохимических реакциях: трансметилировании, транссульфатировании, трансаминировании.

 

В реакциях трансметилирования адеметионин является донором метильной группы для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот, белков, гормонов и так далее. В реакциях транссульфатирования адеметионин является предшественником цистеина, таурина, глютатиона (обеспечивая окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима ацетилирования (включается в биохимические реакции цикла трикарбоновых кислот и восполняет энергетический потенциал клетки).

 

Клинические исследования проводились на базе ГКБ № 14 им. В.Г. Короленко в период 2012—2013 гг. За указанный период времени под нашим наблюдением на стационарном лечении находились 253 пациента, из них 103 мужчины и 150 женщин. У 116 (46%) человек был установлен диагноз распространенный экссудативный псориаз и псориатический артрит, у 92 (36%) — распространенный экссудативный псориаз, у 22 (9%) — псориатическая эритродермия и псориатический артрит, у 12 (5%) — псориатическая эритродермия, и у 11 (4%) лиц — ладонно-подошвенная форма псориаза.

 

Первичное обследование пациентов включало общеклиническое исследование, дерматологический осмотр и оценку PASI, определение биохимических параметров крови, клинических лабораторных показателей крови, общеклиническое исследование мочи, рентгенологическое исследование. Оценка PASI и дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) пациентов производилась до и после проведения терапии.

 

До начала терапии биохимические исследования крови показали, что у мужчин, страдающих псориазом, по сравнению с женщинами отмечается более высокая частота и выраженность изменений аминотрансфераз (АЛТ — в 2,3 раза и в 1,1 раза выше нормы соответственно, АСТ — в 1,9 раза и в 1,1 раза выше нормы соответственно), общего билирубина (в 1,4 раза выше нормы и в пределах нормы соответственно). Повышение уровня общего билирубина отмечено у 56% мужчин, повышение концентрации АЛТ в сыворотке крови — у 44%, АСТ — у 51%. После курса лечения псориаза отмечалось более значительное снижение этих показателей у мужчин (АСТ — в 1,5—2 раза, АЛТ — в 2 раза, общий билирубин — в 1,3 раза) по сравнению с женщинами, у которых эти показатели изначально были повышены незначительно.

 

Поскольку в анамнезе у большинства мужчин отмечалось нарушение диетического режима питания и наличие вредных привычек, связанных со злоупотреблением алкоголем и табакокурением, можно предположить, что значительное повышение уровня трансаминаз и билирубина у мужчин до начала лечения связано с данным фактором.

 

Участники исследования с признаками печеночной патологии были разделены на две группы: больные 1-й группы в качестве гепатопротектора получали препарат Гептрал, пациенты 2-й группы — эссенциале форте Н.

 

Как видно из табл. 1, у больных 1-й группы, получавших Гептрал, все биохимические показатели крови снизились практически до нормальных значений, в то время как в группе, получавшей эссенциале форте Н, АСТ и АЛТ оставались все еще значительно повышены.

 

Результаты изменения оценки ДИКЖ пациентов на фоне терапии представлены на рисунке. Как мы видим, средний балл ДИКЖ до начала терапии в 1-й группе, принимавшей Гептрал, составлял 15,6 балла, а во 2-й группе пациентов, получавших эссенциале форте Н — 16,1 балла. После проведенной терапии ДИКЖ в обеих группах вырос до 37,2 и 29,8 балла соответственно.

 

Изменение ДИКЖ в процессе терапии.

 

Таким образом, проведенное исследование показало высокую эффективность действия Гептрала не только на биохимические показатели крови (АЛТ, АСТ, общий билирубин и другие), но и на положительную динамику клинической картины.

 

https://www.mediasphera.ru/issues/klinicheskaya-dermatologiya-i-venerologiya/2015/2/561997-284920150213

 

Download
Новый подход к комплексной терапии псориаза
Новый подход к комплексной терапии псориаза
3-1KlinicheskayaDermatologiya_2015_02_08
Adobe Acrobat Document 1.2 MB