К вопросу о трансформации псориаза в Т-клеточную злокачественную лимфому кожи: клинические наблюдения

Е. М. Лезвинская, Московский областной клинический кожно-венерологический диспансер, Москва, 129110, Российская Федерация

Е. Д. Нефедова, Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения, Москва, 119071, Российская Федерация

Л. Б. Важбин, Московский областной клинический кожно-венерологический диспансер, Москва, 129110, Российская Федерация

Н. В. Махнева, Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения, Москва, 119071, Российская Федерация; Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва, 129110, Российская Федерация

Журнал:Клиническая дерматология и венерология. 2014;12(2): 54-60

Возможность развития Т-клеточной злокачественной лимфомы кожи (ТЗЛК) у больных с длительно протекающими доброкачественными хроническими дерматозами обсуждается в научной литературе многими авторами [1, 2]. Некоторые исследователи отрицают такую возможность, другие утверждают, что трансформация доброкачественных дерматозов в ТЗЛК может происходить и подтверждают это клиническими примерами [3, 4]. Описаны случаи трансформации аллергического контактного дерматита, атопического дерматита и парапсориаза в ТЗЛК [5, 6].

В последние годы определенные дерматозы стали рассматриваться в качестве факторов риска в отношении возможного развития на их основе ТЗЛК. Подтверждением этому является выделение самостоятельной нозологической формы заболевания, которое обозначают как лимфоматоидный клональный дерматит [7, 8]. Вероятно, при хронической антигенной стимуляции кожи при указанных заболеваниях происходит интенсивный приток лимфоцитов к очагам поражения кожи, их персистенция и активация; воздействие определенных проонкогенных факторов может способствовать появлению клона «генотравмированных» злокачественных лимфоцитов и их пролиферации. По предположению А.А. Каламкарян, одной из причин, способствующих трансформации доброкачественных дерматозов в ТЗЛК, может быть нерациональная предшествующая терапия [9, 10]. К ней можно отнести необоснованно назначаемые как иммуностимулирующие, так и иммуносупрессивные препараты; нерационально проводимую PUVA-терапию, особенно в летнее время; передозированное использование ультрафиолетового облучения (УФО) или назначение этого физиотерапевтического метода лечения больным с повышенной чувствительностью к солнечным лучам, а также наружное применение препаратов, обладающих канцерогенными свойствам (деготь, селективные ингибиторы синтеза и высвобождения медиаторов воспаления и др.).

Мы наблюдали два случая трансформации псориаза в ТЗЛК.

Больной М., 42 лет, житель Щелковского района Московской области, обратился в Московский областной клинический кожно-венерологический диспансер в феврале 2013 г. с жалобами на высыпания по всему кожному покрову, нестерпимый зуд, ознобы, наличие субфебрильной температуры, бессонницу.

Из анамнеза болезни: пациент с 18 лет страдает псориазом. Наряду со стандартной медикаментозной терапией псориаза, больной ежегодно лечился в Абхазии, где длительно загорал. В сентябре 2012 г. после пребывания на юге стал отмечать появление интенсивного зуда и изменение характера кожных высыпаний, которые вместо ранее характерной красной окраски приобрели темно-серый цвет.

В течение месяца стали беспокоить ознобы, покалывание кожи, общая слабость, распространение процесса по туловищу и конечностям, выпадение волос в области подмышечных впадин.

При сборе данных анамнеза жизни установлено, что больной в течение 1,5 лет работает водителем. До этого длительно трудился на производстве, где имел контакт с канцерогенными веществами (отходы перегоревшего угля).

Сопутствующие заболевания, со слов пациента, отсутствовали.

При осмотре: общее состояние удовлетворительное. Кожный процесс распространенный, близкий к эритродермии, представлен диффузными сливающимися очагами с выраженными признаками инфильтрации, умеренной эксфолиации. Цвет кожного покрова застойно-синюшный, на отдельных участках - темно-серый (рис. 1, а).

1, а)Отмечается ладонно-подошвенная кератодермия (см. рис. 1, б).Рисунок 1. Клинические проявления синдрома Сезари (лейкемический вариант эритродермической формы грибовидного микоза) у больного М. а - на коже спины, задней поверхности верхних конечностей - сливные инфильтрированные эритематозные очаги бурого и сероватого цвета без четких границ, с наличием мелкопластинчатого шелушения на поверхности, с визуализацией участков здоровой кожи; б - на коже левой стопы - гиперкератотические наслоения серо-желтого цвета, поверхностные и глубокие трещины. Подмышечные, паховые, бедренные и шейные лимфатические узлы увеличены до 2-3 см, плотные, подвижные, при пальпации безболезненные.

Учитывая тяжесть процесса, пациент был госпитализирован в отделение дерматовенерологии и дерматоонкологии Московского областного научно-исследовательского клинического института (МОНИКИ) им. М.Ф. Владимирского для уточнения диагноза. Проводилась дифференциальная диагностика между псориатической эритродермией и эритродермической формой грибовидного микоза.

Ниже представлены данные лабораторно-инструментального обследования.

1. Клинический анализ крови: гемоглобин - 163 г/л, эритроциты - 5,10 ЕД/л, гематокрит - 0,46, лимфоциты - 54,2% (норма 20-40%), моноциты - 10,1%, нейтрофилы - 29% (норма 60-75%), эозинофилы - 4,10%, базофилы - 2,6% (норма 1%), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - 15 мм/ч (норма 2-10 мм/ч). Заключение: выраженный полиморфизм лимфоидных клеток, некоторые из них с гомогенной структурой хроматина ядра и расщепленными ядрами. Около 70% клеток с «церебриформными» ядрами (клетки Сезари).

2. Биохимический анализ крови: билирубин общий - 7 мкмоль/л, холестерин общий - 5,5 ммоль/л, общий белок - 71 г/л, глюкоза - 5,1 ммоль/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) - 31 ЕД/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) - 22 ЕД/л, фосфатаза щелочная - 81 ЕД/л, гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ) - 23 ЕД/л.

3. Ревмопробы: антистрептолизин - 400 АЕ (норма до 200 АЕ), С-реактивный белок (СРБ) - отрицательный.

4. Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови: превалирование лимфоцитов с фенотипом CD3⁺, TCRαβ, CD2⁺, CD5⁺, CD4⁺, CD8⁺ (CD4⁺ значительно превышают CD8⁺), CD7⁺ (неоднородность популяции), CD1a^–, CD16^–, CD56^–, что свидетельствует о лейкемизации процесса.

5. Определение клональности лимфоцитов биоптата кожи из очага поражения по генам γ-цепи Т-клеточного рецептора: моноклональный характер пролиферации лимфоцитов.

6. Гистологическое исследование пораженного участка кожи: признаки паракератоза и акантоза, очагово-диффузные лимфогистиоцитарные инфильтраты, преимущественно сосочкового слоя дермы.

7. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости: множественные полипы желчного пузыря, диффузные изменения поджелудочной железы, кистозное образование селезенки, увеличение размеров печени.

8. УЗИ лимфатических узлов шеи, аксиллярных и паховых областей: в аксиллярных и паховых областях увеличены лимфатические узлы до 40×15 мм, на шее - до 17×7 мм. Заключение: аксиллярная и паховая лимфаденопатия.

9. Консультация гематолога МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского: Т-клеточная злокачественная лимфома. Синдром Сезари.

После верификации диагноза больной был направлен в Гематологический научный центр Министерства здравоохранения (МЗ) Российской Федерации (РФ), где дополнительно было проведено гистологическое исследование удаленного лимфатического узла, показавшее гиперплазию лимфоидной ткани лимфатического узла в паракортикальной зоне, что характерно для Т-лимфопролиферативных заболеваний.

Проведенная трепанобиопсия не обнаружила патологических изменений со стороны костномозгового кроветворения.

На основании проведенного комплексного обследования был установлен диагноз: ТЗЛК. Лейкемический вариант эритродермической формы грибовидного микоза (синдром Сезари).

Больному проведен курс терапии реафероном (интерферон альфа) по 3 млн ЕД/сут в течение 1 мес. Однако с помощью данного метода терапии не удалось добиться улучшения процесса. В связи с этим пациенту был назначен курс полихимиотерапии: проспидин по 100 мг внутримышечно (3 г на курс) и четыре внутривенные инъекции винбластина по 10 мг 1 раз в неделю, преднизолон перорально 20 мг/сут. На фоне этого лечения инфильтрация и гиперемия пораженной кожи уменьшились, степень аксиллярной и паховой лимфаденопатии также уменьшилась. Однако гематологические показатели оставались с патологическими отклонениями (лейкоцитоз 21 тыс. в 1 мм³, лимфоциты - 57%). Планируется продолжить курсы полихимиотерапии.

Больной Н., 66 лет, поступил в 1-е дерматологическое отделение стационара филиала «Вешняковский» Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения города Москвы 17 октября 2012 г. с жалобами на высыпания на коже волосистой части головы, туловища, конечностей, сопровождающиеся интенсивным зудом; ознобы, слабость, повышение температуры тела до 38 °С.

Из анамнеза: пациент страдает псориазом в течение 15 лет. Неоднократно проходил курсы амбулаторного и стационарного лечение (десенсибилизирующая, дезинтоксикационная и антигистаминная терапия, наружная терапия глюкокортикостероидными препаратами, многократное физиотерапевтическое лечение с применением ультрафиолетового облучения). Около 7 лет назад проходил курсы PUVA-терапии (общее количество сеансов не помнит). Настоящее обострение началось около 1 мес назад, со слов пациента, в связи со стрессом. Проводимая топическая терапия (мази, содержащие 2% салициловую кислоту и кортикостероиды) не позволила достичь клинически положительного эффекта, в связи с чем больной был госпитализирован в стационар для уточнения диагноза, обследования и лечения.

При сборе данных анамнеза жизни удалось выяснить, что в последние 2-3 мес пациент отметил снижение массы тела на 5-7 кг. До выхода на пенсию больной работал разнорабочим, при этом в течение 15 лет контактировал с парами тяжелых металлов и бензина. Наследственность по псориазу, со слов пациента, не отягощена.

При осмотре: общее состояние больного средней степени тяжести. Кожный процесс представлен частичной эритродермией. На коже волосистой части головы - папулы розового цвета до 0,7 см в диаметре, с выраженной инфильтрацией кожи в основании, покрытые белесоватыми чешуйками эпидермиса. Кожа туловища и конечностей гиперемирована, отечна, буровато-красного цвета с цианотичным оттенком, с наличием инфильтрированных бурых бляшек, склонных к слиянию и занимающих практически всю анатомическую поверхность спины, бедер и голеней. Бляшки покрыты чешуйко-корками серо-коричневого цвета (рис. 2).

Рисунок 2. Клиническая картина синдрома Сезари (эритродермическая форма грибовидного микоза) у пациента Н. а - кожа спины и поясницы инфильтрирована, гиперемирована, с наличием диффузно расположенных отечных эритематозных очагов с нечеткими границами, наличием на поверхности мелкопластинчатого шелушения; б - кожа ягодиц и бедер инфильтрирована, гиперемирована, буровато-красного цвета с цианотичным оттенком, с наличием инфильтрированных папул, бляшек с четкими и нечеткими границами, покрытых сероватыми чешуйками эпидермиса; в - кожа правой голени отечна, инфильтрирована, бурого цвета с цианотичным оттенком, с наличием на поверхности папул от 0,5 до 0,8 см в диаметре, сливающихся в инфильтрированные бляшки без четких границ и очертаний, покрытых плотно прилегающими серебристо-серыми чешуйками эпидермиса.На коже стоп отмечается гиперкератоз с муковидным шелушением. Паховые лимфатические узлы увеличены до 2 см в диаметре, при пальпации подвижные, безболезненные.

Ниже представлены результаты проведенного комплексного лабораторно-инструментального обследования.

1. Клинический анализ крови: гемоглобин - 98 г/л (норма 135-175 г/л), эритроциты - 3,39·10¹²/л (норма 4,5-6,6·10¹²/л), гематокрит - 0,87, тромбоциты - 338·10⁹/л, лейкоциты - 5,9·10⁹/л, палочко­ядерные - 1%, сегментоядерные - 61%, эозинофилы - 3%, лимфоциты - 27%, моноциты - 8%, СОЭ - 24 мм/ч (норма 2-10 мм/ч).

2. Биохимический анализ крови: общий белок - 61,2 г/л (норма 66-68 г/л), мочевина - 3,6 ммоль/л, креатинин - 74,2 мкмоль/л, холестерин - 5,6 ммоль/л, билирубин общий - 7,3 мкмоль/л, АЛТ - 24,7 ЕД/л, АСТ - 17,1 ЕД/л, глюкоза - 4,4 ммоль/л, калий - 4,7 ммоль/л, натрий - 150 ммоль/л, магний - 1,1 ммоль/л, железо - 17,6 мкмоль/л.

3. УЗИ органов брюшной полости, почек, органов малого таза: признаки хронического некалькулезного холецистита (в стадии обострения), аденомиоматоза желчного пузыря, диффузных изменений поджелудочной железы, неполного удвоения чашечно-лоханочной системы правой почки. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы I-II стадии (узлы в периуретральных зонах с формирующейся «средней долей»), признаки хронического простатита.

4. Консультация терапевта отделения: ишемическая болезнь сердца. Атеросклеротический кардиосклероз. Коронарная недостаточность I степени. Диффузный пневмосклероз. Эмфизема легких. Дыхательная недостаточность 0-I степени. Нормо­хромная анемия.

С учетом клинико-морфологических данных, тяжести состояния больного, быстрого развития эритродермии, признаков анемии и гипопротеинемии проведена лимфоцитограмма. При исследовании морфологических вариантов лимфоцитов выявлено: 81% - нормальные лимфоциты, 19% лимфоцитов имели признаки, типичные для клеток Сезари (6% - крупноклеточный вариант лимфоцитов, или бластные формы клеток Сезари, 12%-мелкоклеточный вариант лимфоцитов, 1 клетка - двуядерная). Обращает на себя внимание наличие нескольких морфологических вариантов клеток Сезари у одного больного (рис. 3).

Рисунок 3. Лимфоцитограмма больного Н. с эритродермической формой грибовидного микоза. Клетки Сезари (лимфоидные клетки). а, б - крупноклеточный вариант. Обращает на себя внимание большой объем ядер, занимающий практически весь объем клеток. Хорошо просматривается ободок цитоплазмы по периферии ядер. Контуры ядер неправильных очертаний, с инвагинациями, инцизиями. Размер клеток от 12 до 25 мкм; в, г - мелкоклеточный вариант. Клетки характеризуются высоким ядерно-цитоплазматическим отношением, множественными инвагинациями ядерной мембраны, создающими неправильный контур ядра, а также его глыбчатостью. В центральной части ядер имеются расщелины, придающие им бобовидный характер. Размер клеток от 8 до 11 мкм; д - двуядерная клетка Сезари. Размер клетки от 9 до 11 мкм. Ободок цитоплазмы хорошо просматривается вокруг каждой доли ядра, контуры ровные. Глыбчатость хроматина менее выражена.

5. Гистологическое исследование биоптата с очага поражения кожи больного: эпидермис с орто-парагиперкератотическим очаговым гипогранулезом и акантозом. Скопление лейкоцитов и лимфоцитов в сосочковом слое дермы, умеренные периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты с примесью эозинофилов и нейтрофилов.

На основании анамнеза, клинико-морфологической картины, течения болезни и результатов лимфоцитограммы больному поставлен диагноз: ТЗЛК, лейкемический вариант эритродермической формы грибовидного микоза (синдром Сезари). Пациенту проведена инфузионная терапия преднизолоном 90 мг внутривенно капельно с положительным клиническим эффектом в виде уменьшения степени гиперемии и инфильтрации кожного покрова, нормализации температуры тела. Доза преднизолона постепенно снижена до 40 мг/сут перорально. При выписке даны рекомендации продолжить монотерапию преднизолоном длительно в дозе 40 мг/сут перорально с динамическим наблюдением у дерматологов, онкологов и гематологов Гематологического научного центра МЗ РФ.

Обсуждение

Представленные клинические наблюдения позволяют предположить, что такие факторы, как частое и длительное пребывание на солнце или сеансы PUVA-терапии и/или УФО, а также производственные вредности, могут играть провоцирующую роль в развитии ТЗЛК у пациентов, длительно страдающих псориазом.

Учитывая трудности диагностики эритродермических вариантов ТЗЛК, правильный диагноз может быть установлен на основании как традиционных (клинический анализ крови с постановкой лимфоцитограммы, биопсия пораженной кожи и лимфатических узлов, УЗИ лимфатических узлов, трепанобиопсия), так и современных дополнительных методов обследования больного с применением иммунофенотипирования лимфоцитов крови, исследование биоптатов пораженного участка кожи с целью определения моноклональности или поликлональности пролиферирующих лимфоцитов [10]. В первом представленном клиническом случае диагноз подтвержден наличием моноклонального характера пролиферирующих клеток в коже. В то же время современные специализированные диагностические методики не всегда являются доступными в лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ) дерматовенерологического профиля.

В клинических ситуациях, когда у больных развиваются эритродермии, нередко приходится проводить дифференциальный диагноз между эритродермическими вариантами ТЗЛК и вторичными эритродермиями, возникающими как осложнение при некоторых доброкачественных дерматозах (псориаз, экзема, болезнь Девержи и др.). Особенно трудными для диагностики являются клинические случаи, когда возникает вопрос о возможной трансформации доброкачественного воспалительного дерматоза в ТЗЛК. Нередко в таких ситуациях гистологическое исследование кожи является малоинформативным ввиду превалирования признаков воспалительного процесса над пролиферативным. В связи с этим в постановке диагноза у больных с неуточненными эритродермиями важная роль отводится цитологическим методам исследования лимфоцитов периферической крови, в частности обнаружению в периферической крови лимфоцитов, имеющих морфологические признаки, типичные для клеток Сезари. К таким признакам лимфоцитов относятся: высокое ядерно-цитоплазматическое отношение, множественные инвагинации ядерной мембраны, создающие неправильный контур ядра, глыбчатость хроматина в связи с его неравномерным распределением, расщелины в центральной части ядер. Структура ядер таких лимфоцитов имеет сходство с головным мозгом, что и определило их название «церебриформные» клетки (клетки Сезари). Анализ необходимо проводить при подсчете не менее 200 лимфоцитов. При этом подсчитывают все варианты атипичных лимфоцитов: крупноклеточных, мелкоклеточных и двуядерных. Наличие в мазках периферической крови более 5% лимфоцитов с морфологическими особенностями ядер, типичными для клеток Сезари, является признаком, суспициозным для ТЗЛК. Таким ярким примером является описание второго клинического случая.

Необходимо подчеркнуть, что трансформация хронических дерматозов в ТЗЛК может протекать медленно. При этом изменения со стороны периферической крови нередко опережают клинические данные, что повышает диагностическую ценность лимфоцитограмм, особенно при развитии эритродермических состояний. Данный метод диагностики прост в постановке и интерпретации полученных данных, что позволяет широко использовать его в условиях ЛПУ дерматовенерологического профиля. Обнаружение клеток Сезари при развитии эритродермий у пациентов с хроническими дерматозами при наличии у них признаков анемии, гипопротеинемии, торпидности к проводимой терапии, необходимо для проведения дифференциальной диагностики с эритродермическими формами ТЗЛК.

При выявлении у больных признаков развития ТЗЛК необходимо дальнейшее их обследование с проведением иммуногистохимического метода исследования, иммунофенотипирования лимфоцитов периферической крови, исследование лимфатических узлов, а в ряде случаев - трепанобиопсии.

Таким образом, представленные клинические наблюдения демонстрируют возможность трансформации хронических длительно протекающих дерматозов, в частности псориаза, под действием дополнительных триггерных факторов в ТЗЛК, признаки развития которой были подтверждены в процессе лабораторно-инструментального обследования больных. Все это свидетельствует о необходимости динамического наблюдения пациентов, особенно относящихся к группе риска развития онкопатологии (контакт с канцерогенными веществами, длительная инсоляция, пребывание в радиационно опасных зонах и прочее).Возможность развития Т-клеточной злокачественной лимфомы кожи (ТЗЛК) у больных с длительно протекающими доброкачественными хроническими дерматозами обсуждается в научной литературе многими авторами [1, 2]. Некоторые исследователи отрицают такую возможность, другие утверждают, что трансформация доброкачественных дерматозов в ТЗЛК может происходить и подтверждают это клиническими примерами [3, 4]. Описаны случаи трансформации аллергического контактного дерматита, атопического дерматита и парапсориаза в ТЗЛК [5, 6].

В последние годы определенные дерматозы стали рассматриваться в качестве факторов риска в отношении возможного развития на их основе ТЗЛК. Подтверждением этому является выделение самостоятельной нозологической формы заболевания, которое обозначают как лимфоматоидный клональный дерматит [7, 8]. Вероятно, при хронической антигенной стимуляции кожи при указанных заболеваниях происходит интенсивный приток лимфоцитов к очагам поражения кожи, их персистенция и активация; воздействие определенных проонкогенных факторов может способствовать появлению клона «генотравмированных» злокачественных лимфоцитов и их пролиферации. По предположению А.А. Каламкарян, одной из причин, способствующих трансформации доброкачественных дерматозов в ТЗЛК, может быть нерациональная предшествующая терапия [9, 10]. К ней можно отнести необоснованно назначаемые как иммуностимулирующие, так и иммуносупрессивные препараты; нерационально проводимую PUVA-терапию, особенно в летнее время; передозированное использование ультрафиолетового облучения (УФО) или назначение этого физиотерапевтического метода лечения больным с повышенной чувствительностью к солнечным лучам, а также наружное применение препаратов, обладающих канцерогенными свойствам (деготь, селективные ингибиторы синтеза и высвобождения медиаторов воспаления и др.).

Мы наблюдали два случая трансформации псориаза в ТЗЛК.

Больной М., 42 лет, житель Щелковского района Московской области, обратился в Московский областной клинический кожно-венерологический диспансер в феврале 2013 г. с жалобами на высыпания по всему кожному покрову, нестерпимый зуд, ознобы, наличие субфебрильной температуры, бессонницу.

Из анамнеза болезни: пациент с 18 лет страдает псориазом. Наряду со стандартной медикаментозной терапией псориаза, больной ежегодно лечился в Абхазии, где длительно загорал. В сентябре 2012 г. после пребывания на юге стал отмечать появление интенсивного зуда и изменение характера кожных высыпаний, которые вместо ранее характерной красной окраски приобрели темно-серый цвет.

В течение месяца стали беспокоить ознобы, покалывание кожи, общая слабость, распространение процесса по туловищу и конечностям, выпадение волос в области подмышечных впадин.

При сборе данных анамнеза жизни установлено, что больной в течение 1,5 лет работает водителем. До этого длительно трудился на производстве, где имел контакт с канцерогенными веществами (отходы перегоревшего угля).

Сопутствующие заболевания, со слов пациента, отсутствовали.

При осмотре: общее состояние удовлетворительное. Кожный процесс распространенный, близкий к эритродермии, представлен диффузными сливающимися очагами с выраженными признаками инфильтрации, умеренной эксфолиации. Цвет кожного покрова застойно-синюшный, на отдельных участках - темно-серый (рис. 1, а).

1, а)Отмечается ладонно-подошвенная кератодермия (см. рис. 1, б).Рисунок 1. Клинические проявления синдрома Сезари (лейкемический вариант эритродермической формы грибовидного микоза) у больного М. а - на коже спины, задней поверхности верхних конечностей - сливные инфильтрированные эритематозные очаги бурого и сероватого цвета без четких границ, с наличием мелкопластинчатого шелушения на поверхности, с визуализацией участков здоровой кожи; б - на коже левой стопы - гиперкератотические наслоения серо-желтого цвета, поверхностные и глубокие трещины. Подмышечные, паховые, бедренные и шейные лимфатические узлы увеличены до 2-3 см, плотные, подвижные, при пальпации безболезненные.

Учитывая тяжесть процесса, пациент был госпитализирован в отделение дерматовенерологии и дерматоонкологии Московского областного научно-исследовательского клинического института (МОНИКИ) им. М.Ф. Владимирского для уточнения диагноза. Проводилась дифференциальная диагностика между псориатической эритродермией и эритродермической формой грибовидного микоза.

Ниже представлены данные лабораторно-инструментального обследования.

1. Клинический анализ крови: гемоглобин - 163 г/л, эритроциты - 5,10 ЕД/л, гематокрит - 0,46, лимфоциты - 54,2% (норма 20-40%), моноциты - 10,1%, нейтрофилы - 29% (норма 60-75%), эозинофилы - 4,10%, базофилы - 2,6% (норма 1%), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - 15 мм/ч (норма 2-10 мм/ч). Заключение: выраженный полиморфизм лимфоидных клеток, некоторые из них с гомогенной структурой хроматина ядра и расщепленными ядрами. Около 70% клеток с «церебриформными» ядрами (клетки Сезари).

2. Биохимический анализ крови: билирубин общий - 7 мкмоль/л, холестерин общий - 5,5 ммоль/л, общий белок - 71 г/л, глюкоза - 5,1 ммоль/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) - 31 ЕД/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) - 22 ЕД/л, фосфатаза щелочная - 81 ЕД/л, гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ) - 23 ЕД/л.

3. Ревмопробы: антистрептолизин - 400 АЕ (норма до 200 АЕ), С-реактивный белок (СРБ) - отрицательный.

4. Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови: превалирование лимфоцитов с фенотипом CD3⁺, TCRαβ, CD2⁺, CD5⁺, CD4⁺, CD8⁺ (CD4⁺ значительно превышают CD8⁺), CD7⁺ (неоднородность популяции), CD1a^–, CD16^–, CD56^–, что свидетельствует о лейкемизации процесса.

5. Определение клональности лимфоцитов биоптата кожи из очага поражения по генам γ-цепи Т-клеточного рецептора: моноклональный характер пролиферации лимфоцитов.

6. Гистологическое исследование пораженного участка кожи: признаки паракератоза и акантоза, очагово-диффузные лимфогистиоцитарные инфильтраты, преимущественно сосочкового слоя дермы.

7. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости: множественные полипы желчного пузыря, диффузные изменения поджелудочной железы, кистозное образование селезенки, увеличение размеров печени.

8. УЗИ лимфатических узлов шеи, аксиллярных и паховых областей: в аксиллярных и паховых областях увеличены лимфатические узлы до 40×15 мм, на шее - до 17×7 мм. Заключение: аксиллярная и паховая лимфаденопатия.

9. Консультация гематолога МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского: Т-клеточная злокачественная лимфома. Синдром Сезари.

После верификации диагноза больной был направлен в Гематологический научный центр Министерства здравоохранения (МЗ) Российской Федерации (РФ), где дополнительно было проведено гистологическое исследование удаленного лимфатического узла, показавшее гиперплазию лимфоидной ткани лимфатического узла в паракортикальной зоне, что характерно для Т-лимфопролиферативных заболеваний.

Проведенная трепанобиопсия не обнаружила патологических изменений со стороны костномозгового кроветворения.

На основании проведенного комплексного обследования был установлен диагноз: ТЗЛК. Лейкемический вариант эритродермической формы грибовидного микоза (синдром Сезари).

Больному проведен курс терапии реафероном (интерферон альфа) по 3 млн ЕД/сут в течение 1 мес. Однако с помощью данного метода терапии не удалось добиться улучшения процесса. В связи с этим пациенту был назначен курс полихимиотерапии: проспидин по 100 мг внутримышечно (3 г на курс) и четыре внутривенные инъекции винбластина по 10 мг 1 раз в неделю, преднизолон перорально 20 мг/сут. На фоне этого лечения инфильтрация и гиперемия пораженной кожи уменьшились, степень аксиллярной и паховой лимфаденопатии также уменьшилась. Однако гематологические показатели оставались с патологическими отклонениями (лейкоцитоз 21 тыс. в 1 мм³, лимфоциты - 57%). Планируется продолжить курсы полихимиотерапии.

Больной Н., 66 лет, поступил в 1-е дерматологическое отделение стационара филиала «Вешняковский» Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения города Москвы 17 октября 2012 г. с жалобами на высыпания на коже волосистой части головы, туловища, конечностей, сопровождающиеся интенсивным зудом; ознобы, слабость, повышение температуры тела до 38 °С.

Из анамнеза: пациент страдает псориазом в течение 15 лет. Неоднократно проходил курсы амбулаторного и стационарного лечение (десенсибилизирующая, дезинтоксикационная и антигистаминная терапия, наружная терапия глюкокортикостероидными препаратами, многократное физиотерапевтическое лечение с применением ультрафиолетового облучения). Около 7 лет назад проходил курсы PUVA-терапии (общее количество сеансов не помнит). Настоящее обострение началось около 1 мес назад, со слов пациента, в связи со стрессом. Проводимая топическая терапия (мази, содержащие 2% салициловую кислоту и кортикостероиды) не позволила достичь клинически положительного эффекта, в связи с чем больной был госпитализирован в стационар для уточнения диагноза, обследования и лечения.

При сборе данных анамнеза жизни удалось выяснить, что в последние 2-3 мес пациент отметил снижение массы тела на 5-7 кг. До выхода на пенсию больной работал разнорабочим, при этом в течение 15 лет контактировал с парами тяжелых металлов и бензина. Наследственность по псориазу, со слов пациента, не отягощена.

При осмотре: общее состояние больного средней степени тяжести. Кожный процесс представлен частичной эритродермией. На коже волосистой части головы - папулы розового цвета до 0,7 см в диаметре, с выраженной инфильтрацией кожи в основании, покрытые белесоватыми чешуйками эпидермиса. Кожа туловища и конечностей гиперемирована, отечна, буровато-красного цвета с цианотичным оттенком, с наличием инфильтрированных бурых бляшек, склонных к слиянию и занимающих практически всю анатомическую поверхность спины, бедер и голеней. Бляшки покрыты чешуйко-корками серо-коричневого цвета (рис. 2).

Рисунок 2. Клиническая картина синдрома Сезари (эритродермическая форма грибовидного микоза) у пациента Н. а - кожа спины и поясницы инфильтрирована, гиперемирована, с наличием диффузно расположенных отечных эритематозных очагов с нечеткими границами, наличием на поверхности мелкопластинчатого шелушения; б - кожа ягодиц и бедер инфильтрирована, гиперемирована, буровато-красного цвета с цианотичным оттенком, с наличием инфильтрированных папул, бляшек с четкими и нечеткими границами, покрытых сероватыми чешуйками эпидермиса; в - кожа правой голени отечна, инфильтрирована, бурого цвета с цианотичным оттенком, с наличием на поверхности папул от 0,5 до 0,8 см в диаметре, сливающихся в инфильтрированные бляшки без четких границ и очертаний, покрытых плотно прилегающими серебристо-серыми чешуйками эпидермиса.На коже стоп отмечается гиперкератоз с муковидным шелушением. Паховые лимфатические узлы увеличены до 2 см в диаметре, при пальпации подвижные, безболезненные.

Ниже представлены результаты проведенного комплексного лабораторно-инструментального обследования.

1. Клинический анализ крови: гемоглобин - 98 г/л (норма 135-175 г/л), эритроциты - 3,39·10¹²/л (норма 4,5-6,6·10¹²/л), гематокрит - 0,87, тромбоциты - 338·10⁹/л, лейкоциты - 5,9·10⁹/л, палочко­ядерные - 1%, сегментоядерные - 61%, эозинофилы - 3%, лимфоциты - 27%, моноциты - 8%, СОЭ - 24 мм/ч (норма 2-10 мм/ч).

2. Биохимический анализ крови: общий белок - 61,2 г/л (норма 66-68 г/л), мочевина - 3,6 ммоль/л, креатинин - 74,2 мкмоль/л, холестерин - 5,6 ммоль/л, билирубин общий - 7,3 мкмоль/л, АЛТ - 24,7 ЕД/л, АСТ - 17,1 ЕД/л, глюкоза - 4,4 ммоль/л, калий - 4,7 ммоль/л, натрий - 150 ммоль/л, магний - 1,1 ммоль/л, железо - 17,6 мкмоль/л.

3. УЗИ органов брюшной полости, почек, органов малого таза: признаки хронического некалькулезного холецистита (в стадии обострения), аденомиоматоза желчного пузыря, диффузных изменений поджелудочной железы, неполного удвоения чашечно-лоханочной системы правой почки. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы I-II стадии (узлы в периуретральных зонах с формирующейся «средней долей»), признаки хронического простатита.

4. Консультация терапевта отделения: ишемическая болезнь сердца. Атеросклеротический кардиосклероз. Коронарная недостаточность I степени. Диффузный пневмосклероз. Эмфизема легких. Дыхательная недостаточность 0-I степени. Нормо­хромная анемия.

С учетом клинико-морфологических данных, тяжести состояния больного, быстрого развития эритродермии, признаков анемии и гипопротеинемии проведена лимфоцитограмма. При исследовании морфологических вариантов лимфоцитов выявлено: 81% - нормальные лимфоциты, 19% лимфоцитов имели признаки, типичные для клеток Сезари (6% - крупноклеточный вариант лимфоцитов, или бластные формы клеток Сезари, 12%-мелкоклеточный вариант лимфоцитов, 1 клетка - двуядерная). Обращает на себя внимание наличие нескольких морфологических вариантов клеток Сезари у одного больного (рис. 3).

Рисунок 3. Лимфоцитограмма больного Н. с эритродермической формой грибовидного микоза. Клетки Сезари (лимфоидные клетки). а, б - крупноклеточный вариант. Обращает на себя внимание большой объем ядер, занимающий практически весь объем клеток. Хорошо просматривается ободок цитоплазмы по периферии ядер. Контуры ядер неправильных очертаний, с инвагинациями, инцизиями. Размер клеток от 12 до 25 мкм; в, г - мелкоклеточный вариант. Клетки характеризуются высоким ядерно-цитоплазматическим отношением, множественными инвагинациями ядерной мембраны, создающими неправильный контур ядра, а также его глыбчатостью. В центральной части ядер имеются расщелины, придающие им бобовидный характер. Размер клеток от 8 до 11 мкм; д - двуядерная клетка Сезари. Размер клетки от 9 до 11 мкм. Ободок цитоплазмы хорошо просматривается вокруг каждой доли ядра, контуры ровные. Глыбчатость хроматина менее выражена.

5. Гистологическое исследование биоптата с очага поражения кожи больного: эпидермис с орто-парагиперкератотическим очаговым гипогранулезом и акантозом. Скопление лейкоцитов и лимфоцитов в сосочковом слое дермы, умеренные периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты с примесью эозинофилов и нейтрофилов.

На основании анамнеза, клинико-морфологической картины, течения болезни и результатов лимфоцитограммы больному поставлен диагноз: ТЗЛК, лейкемический вариант эритродермической формы грибовидного микоза (синдром Сезари). Пациенту проведена инфузионная терапия преднизолоном 90 мг внутривенно капельно с положительным клиническим эффектом в виде уменьшения степени гиперемии и инфильтрации кожного покрова, нормализации температуры тела. Доза преднизолона постепенно снижена до 40 мг/сут перорально. При выписке даны рекомендации продолжить монотерапию преднизолоном длительно в дозе 40 мг/сут перорально с динамическим наблюдением у дерматологов, онкологов и гематологов Гематологического научного центра МЗ РФ.

Обсуждение

Представленные клинические наблюдения позволяют предположить, что такие факторы, как частое и длительное пребывание на солнце или сеансы PUVA-терапии и/или УФО, а также производственные вредности, могут играть провоцирующую роль в развитии ТЗЛК у пациентов, длительно страдающих псориазом.

Учитывая трудности диагностики эритродермических вариантов ТЗЛК, правильный диагноз может быть установлен на основании как традиционных (клинический анализ крови с постановкой лимфоцитограммы, биопсия пораженной кожи и лимфатических узлов, УЗИ лимфатических узлов, трепанобиопсия), так и современных дополнительных методов обследования больного с применением иммунофенотипирования лимфоцитов крови, исследование биоптатов пораженного участка кожи с целью определения моноклональности или поликлональности пролиферирующих лимфоцитов [10]. В первом представленном клиническом случае диагноз подтвержден наличием моноклонального характера пролиферирующих клеток в коже. В то же время современные специализированные диагностические методики не всегда являются доступными в лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ) дерматовенерологического профиля.

В клинических ситуациях, когда у больных развиваются эритродермии, нередко приходится проводить дифференциальный диагноз между эритродермическими вариантами ТЗЛК и вторичными эритродермиями, возникающими как осложнение при некоторых доброкачественных дерматозах (псориаз, экзема, болезнь Девержи и др.). Особенно трудными для диагностики являются клинические случаи, когда возникает вопрос о возможной трансформации доброкачественного воспалительного дерматоза в ТЗЛК. Нередко в таких ситуациях гистологическое исследование кожи является малоинформативным ввиду превалирования признаков воспалительного процесса над пролиферативным. В связи с этим в постановке диагноза у больных с неуточненными эритродермиями важная роль отводится цитологическим методам исследования лимфоцитов периферической крови, в частности обнаружению в периферической крови лимфоцитов, имеющих морфологические признаки, типичные для клеток Сезари. К таким признакам лимфоцитов относятся: высокое ядерно-цитоплазматическое отношение, множественные инвагинации ядерной мембраны, создающие неправильный контур ядра, глыбчатость хроматина в связи с его неравномерным распределением, расщелины в центральной части ядер. Структура ядер таких лимфоцитов имеет сходство с головным мозгом, что и определило их название «церебриформные» клетки (клетки Сезари). Анализ необходимо проводить при подсчете не менее 200 лимфоцитов. При этом подсчитывают все варианты атипичных лимфоцитов: крупноклеточных, мелкоклеточных и двуядерных. Наличие в мазках периферической крови более 5% лимфоцитов с морфологическими особенностями ядер, типичными для клеток Сезари, является признаком, суспициозным для ТЗЛК. Таким ярким примером является описание второго клинического случая.

Необходимо подчеркнуть, что трансформация хронических дерматозов в ТЗЛК может протекать медленно. При этом изменения со стороны периферической крови нередко опережают клинические данные, что повышает диагностическую ценность лимфоцитограмм, особенно при развитии эритродермических состояний. Данный метод диагностики прост в постановке и интерпретации полученных данных, что позволяет широко использовать его в условиях ЛПУ дерматовенерологического профиля. Обнаружение клеток Сезари при развитии эритродермий у пациентов с хроническими дерматозами при наличии у них признаков анемии, гипопротеинемии, торпидности к проводимой терапии, необходимо для проведения дифференциальной диагностики с эритродермическими формами ТЗЛК.

При выявлении у больных признаков развития ТЗЛК необходимо дальнейшее их обследование с проведением иммуногистохимического метода исследования, иммунофенотипирования лимфоцитов периферической крови, исследование лимфатических узлов, а в ряде случаев - трепанобиопсии.

Таким образом, представленные клинические наблюдения демонстрируют возможность трансформации хронических длительно протекающих дерматозов, в частности псориаза, под действием дополнительных триггерных факторов в ТЗЛК, признаки развития которой были подтверждены в процессе лабораторно-инструментального обследования больных. Все это свидетельствует о необходимости динамического наблюдения пациентов, особенно относящихся к группе риска развития онкопатологии (контакт с канцерогенными веществами, длительная инсоляция, пребывание в радиационно опасных зонах и прочее).

https://www.mediasphera.ru/issues/klinicheskaya-dermatologiya-i-venerologiya/2014/2/031997-28492014210