ПСОРИАЗ

 

 

 

Вольф-Хеннинг Бёнке, Михаель П. Шён.

 

Псориаз – это иммуноопосредованное генетическое заболевание, которое может поражать кожу, суставы  или и то, и другое. Для лечения этого заболевания часто требуется помощь разнообразных специалистов с широким спектром знаний. Псориаз вызывает много проблем, включая высокую распространенность, хроническое течение, обезображивание, потерю трудоспособности и сопутствующую патологию. Понимание роли иммунной функции в патогенезе болезни, а также взаимодействия между врожденной и адаптивной иммунными системами помогло справиться с этой сложной болезнью, которая влияет на пациентов далеко за пределами кожи. В этом краткосрочном курсе мы подчеркнем клинические особенности различных форм псориаза и связанную с ним сопутствующую патологию. Мы опишем существующее положение дел  в эпидемиологии, патогенезе и генетике псориаза, чтобы лучше понять современные тенденции в управлении псориаза. Наша главная цель заключается в повышении осведомленности о сложности этой многогранной болезни, о потенциале новейших терапевтических подходов, и необходимости ранней диагностики и комплексного лечения пациентов с псориазом.

 

Заболеваемость псориазом и эпидемиология

 

Псориаз — частое кожное заболевание, которое сопровождается и физической, и психической нагрузкой. Как и при других дерматозах, видимый физический недостаток может провоцировать негативную реакцию окружающих, вызывающую ощутимое психологическое бремя болезни. В сравнении с набором других хронических болезней, включая рак, инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, только депрессия и хронические заболевания легких психологически ухудшают качество жизни больше, чем псориаз (1). Тяжкое физическое бремя не так хорошо изучено учеными, но может быть связано с такими симптомами как зуд или жжение (1). Симптомы, на которые регулярно жалуются пациенты, включают в себя боль, зуд и кровоточивость (2). Тяжесть болезни также увеличивается за счет различных сопутствующих заболеваний, таких как метаболический синдром и кардиоваскулярные болезни как итог метаболического синдрома. В 2013, после рассмотрения отчета о заболеваемости псориазом, Исполнительный Совет ВОЗ рекомендовал 67 сессии Всемирной Ассамблеи Здравоохранения резолюцию, которая предписывает Генеральному директору повысить осведомленность о псориазе как об одной из основных глобальных проблем здоровья (3).

 

Распространенность псориаза является также важным обстоятельством для ВОЗ. В Европе и Северной Америке распространенность псориаза составляет около 2% (4). Распространенность увеличивается примерно линейно в течение жизни, от 0.12% в возрасте  1 года до 1,2% в возрасте 18 лет (5). Около 70-80% пациентов имеют мягкое течение псориаза, которое может контролироваться только лишь одними топическими стероидами (6). Как полагают, на распространенность псориаза влияют климат, подверженность солнечному облучению, национальная принадлежность; однако, результаты недавнего исследования показали слабую корреляцию между географической широтой и распространенностью псориаза, это позволяет предположить, что могут быть вовлечены другие факторы, или комбинации факторов. Ультрафиолетовый (УФ) индекс — полезная величина в диагностике и лечении псориаза, так как течение кожного псориаза и псориатического артрита обычно ухудшается зимой и улучшается летом (8).

 

Пациенты с псориазом имеют повышенный риск развития других серьезных хронических заболеваний. Эти коморбидные заболевания включают псориатический артрит, метаболический синдром или его компоненты, сердечно-сосудистые заболевания, а также разнообразные другие заболевания, например, тревожность, депрессия, неалкогольный стеатогепатоз, болезнь Крона и лимфома (9,10).

 

Клинические проявления псориаза

 

Разнообразные проявления псориаза одинаково распространены у представителей обоих полов, хотя результаты недавнего исследования показали, что в среднем у мужчин бывают более тяжелые формы псориаза, чем у женщин (11). Описано пять типов псориаза: бляшковидный (также известный как обыкновенный); каплевидный, или эруптивный, который характеризуется каплевидными пятнами, покрытыми отрубевидными чешуйками; инверсный, также называемый интертригинозным, или флексуральным, или псориазом сгибательных поверхностей, который обычно располагается в складках кожи; пустулезный псориаз, который может принимать форму как ладонно-подошвенного пустулезного псориаза, так и генерализованного пустулезного псориаза (редкая и серьезная форма); и псориатическая эритродермия, которая является редким и очень серьезным осложнением псориаза.

 

 

 

Типичные эритематозные бляшки с серебристыми чешуйками (А) могут быть рассеянными (B, нуммулярный псориаз), покрывать крупные участки кожи (C, географический или гирляндовидный псориаз ) или поражать всю поверхность тела (D, псориатическая эритродермия). Поражение волосистой части головы может сопровождаться нерубцовым облысением (E). Псориатический артрит поражает до 30% всех больных (Р, межфаланговый сустав большого пальца). Изменения ногтей встречаются часто и варьируются от точечных вдавлений и желтой или коричневой дисхромии (G), до полной дистрофии (H). Очаги инверсного псориаза возникают в зонах опрелости и обычно лишены чешуек (I). Пустулезный псориаз может быть в генерализованной форме (J, K), или локальной (L, ладонно-подошвенный тип и М, стойкий пустулёзный акродерматит Аллопо). У детей манифестация  каплевидного псориаза может возникать после перенесенной стрептококковой инфекции верхних дыхательных путей (N) и на любом участке тела (O, P, Q) .

 

Бляшковидный псориаз

 

Хронический бляшковидный (или обыкновенный) псориаз – это самая частая форма болезни, и составляет около 90% случаев. Типичные очаги представляют собой мономорфные, резко отграниченные эритематозные бляшки, покрытые серебристыми чешуйками (изображение 1А). Бляшек может быть несколько (изображение 1В), они могут распространяться на большие площади (изображение 1С), и они также могут выглядеть как эритродермия, покрывающая всю поверхность тела (изображение 1D). Эритродермия является потенциально жизнеугрожающей болезнью, и любая форма псориаза может стать эритродермической.

 

Стратегия поиска и критерии отбора. Мы просмотрели PubMed, используя термины «псориаз», «эпидемиология», «патогенез», «генетика», «локусы предрасположенности к псориазу»,» терапия «,»методические рекомендации», и «сопутствующие заболевания». Наш поиск включал в себя статьи, опубликованные на английском, французском и немецком языках в период между 1974 годом и 13 мая 2015 года. Мы обнаружили дополнительную информацию из этого списка фундаментальных обзоров.

 

Псориаз может поражать любой участок кожи; однако, типичные локализации (излюбленные места) включают разгибательные поверхности предплечий и голеней, околопупочную область, волосистую часть головы, перианальную и заушные области. Поражение волосистой части головы развивается у 75-90% пациентов с псориазом, и нерубцовая алопеция также не является редкостью (изображение Е) (13).

 

Псориатическое поражение ногтей (псориаз ногтей рук или ног) встречается примерно у 50% пациентов, и из них до 80-90% пациентов остаются с ним на всю жизнь (14). Более того, до 90% пациентов с псориатическим артритом (изображение 1F) показали вовлечение ногтей (15, 16). Легкие псориатические изменения ногтей включают точечную дистрофию ногтя и дисхромию в виде желтых или коричневых пятен под ним (изображение 1G). Ногтевые пластины утолщаются и крошатся, конечная стадия псориаза ногтей реализуется в полной дистрофии ногтей, что изнуряет пациентов (14).

 

Инверсный псориаз — это локализованный вариант псориаза, который возникает на сгибательных поверхностях и в складках (изображение 1I) и обычно не имеет чешуек на поверхности очагов из-за трения и влажности в этих местах. Себопсориаз получается, когда одновременно возникают псориаз и себорейный дерматит, и обычно он развивается на лице, волосистой части головы и коже груди.

 

Пустулезный псориаз

 

Пустулезный псориаз характеризуется сливающимися белыми пустулами (пузырями с неинфекционным гноем). Клинически различают варианты пустулезного псориаза. Генерализованный пустулезный псориаз часто появляется у пациентов с существующим или предшествующим бляшечным вариантом псориаза, но может также развиться у людей без предшествующих форм псориаза (17). Генетический анализ определил мутации гена интерлейкина-36RN (IL36RN) и гена CARD14 (caspase recruitment domain) как важные предрасполагающие факторы возникновения той или иной формы псориаза. Наибольшее количество случаев изолированного генерализованного пустулезного псориаза обусловлено рецессивной мутацией гена IL36RN, и лишь незначительное число случаев генерализованного пустулезного псориаза на фоне обыкновенного псориаза имело такую же мутацию. Это наводит на мысль о том, что изолированный генерализованный пустулезный псориаз генетически отличается от такого же псориаза, возникшего в комбинации с псориазом обыкновенным. Определение рецессивной мутации гена IL36RN приводит к ранней диагностике  генерализованного пустулезного псориаза, а мутация в гене CARD14 предрасполагает к генерализованному пустулезному псориазу и псориазу обыкновенному (17,18). Генерализованный пустулезный псориаз характеризуется распространенными темными эритематозными очагами с хорошо заметными стерильными пустулами, которые сливаются, формируя обширные озера гноя (изображение 1 J,K).  Очаги патологических изменений распространяются очень быстро, заболевание является потенциально жизнеугрожающим. Локализованная форма пустулезного псориаза включает ладонно-подошвенный тип (изображение 1L) и стойкий пустулёзный акродерматит Аллопо (изображение 1М), первый из них поражает ладони рук и подошвы ног, последний обычно поражает кончики пальцев рук, ног или и тех, и других с вовлечением ногтей. Как это ни парадоксально, ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), которые являются эффективными для лечения псориаза, были также связаны с дебютом гнойничковых высыпаний, напоминающий псориаз, и расположенных в основном на ладонях и подошвах (19, 20).

 

Псориаз в детстве

 

У детей псориаз  чаще дебютирует в каплевидной форме (изображение 1N), которая часто совпадает с предшествующей стрептококковой инфекцией верхних дыхательных путей.  Антигенная схожесть между стрептококковыми белками и антигенами кератиноцитов может объяснять выступление стрептококковой инфекции в роли триггера (21). У трети детей с каплевидным псориазом в дальнейшей жизни разовьется бляшечная форма болезни (22). Псориаз не редкость у детей, его распространенность варьируется от 0,5% до 2,0% в различных исследованиях (23). Недавнее крупное исследование псориаза показало распространенность заболевания 0.71% среди детей и подростков Германии в возрасте от 0 до 18 лет, которая линейно увеличивалась с возрастом (5). Псориаз поражает у детей такие участки кожи, которые нетипичны для взрослых, например, лицо, что требует  особенно аккуратной лечебной тактики. Также желателен полный осмотр тела, включая аногенитальную область. (изображение 1P, Q).

 

Провоцирующие факторы

 

Псориаз может провоцироваться неспецифическими  триггерами, например, легкая травматизация (расчесы, пирсинг, татуаж), солнечный ожог, химическое раздражение. Системные препараты, такие как β-блокаторы, соли лития, противомалярийные препараты и нестероидные противовоспалительные препараты могут усугубить болезнь (25). Псориаз может вызываться или существенно усугубляться профессиональными факторами риска, негативно влияющими на барьерную функцию кожи. В таких случаях, в частности, с ладонно-подошвенным псориазом, должна быть оценена рабочая среда пациента и введены в действие адекватные защитные меры (26). ВИЧ-инфекция также может стать триггером псориаза, потому что распространенность псориаза у ВИЧ-инфицированных пациентов такая же или немного выше, чем в общей популяции, а ВИЧ-инфицированные пациенты с уже существующим псориазом часто имеют вспышки высыпаний, которые действительно трудно  лечить (27).

 

Диагностика и дифференциальная диагностика

 

Диагноз обычно ставится на основе клинических проявлений; биопсия кожи используется редко. У пациентов с распространенным псориазом использовался опросник PASI (The Psoriasis  Area and Severity Index) для количественной оценки тяжести эритемы, инфильтрации, шелушения и протяженности поражения (28). Совсем недавно для рутинной клинической практики были разработаны легкие в оценке методы, такие как Глобальная оценка псориаза (PGA) и Глобальная оценочная сетка координат терапевта (PGA LS) (29).

 

Клинический диагноз инвертного псориаза может быть трудным вследствие вторичных изменений, например, трения. Требуется полное обследование тела, в частности, аногенитальную, околопупочную, заушную области, волосистую часть головы и ногти следует проверить на псориаз.

 


 

Изображение 2: гистопатологические черты псориаза The Lancet

 

В типичных псориатических бляшках в эпидермисе видны заметный эпидермальный акантоз, гиперкератоз, и удлинение эпидермальных гребешков (А, нормальная кожа и В, кожа псориатической бляшки, окраска гематоксилин-эозин). Расширенные и извитые сосуды достигают кончиков дермальных сосочков (В, стрелки). Указана смешанная воспалительная инфильтрация с нейтрофилами, скопившимися в эпидермисе (В, звездочка). В отличие от нормальной кожи (С), иммуногистохимическое выявление CD3 рецептров рпоказывает множество Т клеток в дерме и эпидермисе псориатической бляшки (D, стрелки). Клеточные ядра, присутствующих в роговом слое эпидермиса также характерны для участка поражения
псориатический кожи (Д, звездочка).

 

История болезни пациента должна включать информацию о членах семьи, страдающих псориазом, и потенциальных триггерах, таких как присутствующие инфекции, или прием новых лекарств. Пациент должен быть проинформирован о хронической природе болезни, о том, что псориаз не заразен и может провоцироваться инфекциями. Врач должен спрашивать о вовлеченности суставов, потому что примерно у 30% пациентов с псориазом развивается псориатический артрит (30).

 

Скрининговые инструменты псориаза, такие как опросник PASE (psoriatic arthritis screening and evaluation), опросник ToPAS (Toronto psoriatic arthritis screening) и PEST (psoriasis epidemiology screening tool), также могут быть использованы в помощь диагностике. Чувствительность PASE, ToPAS и PEST примерно одинакова (74,5%, 76,6% и 76,6% соответственно), как сообщалось в недавнем сравнительном исследовании среди пациентов с псориазом (31). В случаях тяжелых форм псориаза, скрининг метаболических, сердечно-сосудистых и психических расстройств является обязательным (32).

 

При псориазе выявляются характерные гистопатологические изменения в почти каждом типе клеток кожи (изображение 2A-D). В отличие от нормальной кожи (изображение 2А, В), типичные признаки псориаза включают эпидермальный акантоз (утолщение жизнеспособных слоев), гиперкератоз (утолщенный роговой слой), и паракератоз (клеточные ядра, представленные в роговом слое; звездочка в рисунке 2D). Эпидермальные гребешки (утолщения, которые тянутся вниз между сосочками дермы) заметно удлиненные. В дерме расширенные и извитые кровеносные сосуды достигают кончиков дермальных сосочков (стрелки в изображении 2С). Воспалительный инфильтрат в дерме и эпидермисе содержит Т-лимфоциты (изображение 2В, D), и повышенное количество макрофагов, тучных клеток, и нейтрофильных гранулоцитов. Эти клетки накапливаются в эпидермисе (звездочка на изображении 2В), формируя так называемые пустулы Когоя или субкорнеальные микроабсцессы, также именуемые микроабсцессами Мунро.

 

Наиболее распространенные дифференциальные диагнозы псориаза включают стригущий лишай и дерматомикоз, себорейный дерматит (вовлечение головы, лица, груди) и дерматиты различного генеза (атопический дерматит, аллергический, или раздраженный контактный дерматит). Менее распространенные дифференциальные диагнозы — это красный плоский лишай (вовлечение слизистой, рубцовая алопеция и тяжелый зуд), розовый лишай (обычно саморазрешается в течение нескольких недель), красный волосяной лишай Девержи, вторичный сифилис (особенно в случаях каплевидного псориаза), и кожная лимфома.

 

Патогенез

 

Участие иммунной системы в патогенезе псориаза сейчас широко признается (33,34). Сканирование всего генома на псориаз-ассоциированные гены определило в подавляющем большинстве иммуно-ассоциированные гены (35,36), обеспечивающие механическую связь между генетикой и иммунитетом. Псориатические поражений кожи возникают в результате дисрегуляции взаимодействий врожденной и адаптивной компонентов иммунной системы с кожными клетками-резидентами.

 

Исследования в области иммунопатогенеза псориаза привели к нескольким высокоспецифичным методам лечения, которые нацелены на компоненты иммунной системы. Чтобы понять, как эти методы работают против псориаза, необходимы знания о сложном патогенезе этой болезни (изображение 3). Мы показали здесь центральный механизм болезни: перекрестные помехи между врожденной и адаптивной частями иммунной системы и центральной роли ФНО; важную роль действия интерлейкина-23 на дифференцировку Т-хелперов 17 (Th17); и действие иммунных реакций на другие клетки в коже.

 

Нарушение взаимодействия между врожденной и адаптивной частями иммунной системы.

 

Псориаз является заболеванием, опосредованным в основном работой дендритных клеток и Т-клеток, и механизмом сложной обратной связи от антиген-представляющих клеток, нейтрофильных гранулоцитов, кератиноцитов, эндотелиальных клеток сосудов и кожной нервной системы. Сбой во взаимодействии между врожденной и адаптивной частями иммунной системы, опосредованный цитокинами, такими как ФНО, интерферон γ и интерлейкин-1, стал основным фокусом исследования (36)

 


 

Рисунок 3: Иммунный патогенез псориаза The Lancet

 

Сложное взаимодействие кожных типов клеток, находящееся в зависимости от макрофагов, дендритных клеткок, Т-клеткок и других клеток иммунной системы, включает в себя множество цитокинов и хемокинов, которые реализуют патологические изменения в препсориатической коже. Дифференцировка Th1 и Th17-клеток стимулируется дендритными клетками через IL-23 (А). Болезнетворные клетки адаптивной (Т-клетки) и врожденной (макрофаги, тучные клетки, гранулоциты) иммунной системы производят несколько медиаторов, которые вызывают и поддерживают характерные для псориаза признаки как в дерме (например, эндотелиальные клетки), так и в эпидермисе (кератиноциты).  Последние, в свою очередь, способствуют поддержанию воспалительной реакции посредством их медиаторов (B). IL = интерлейкин. TFN= фактор некроза опухоли. IFN= интерферон.

 

Комплексы ДНК распадающихся кератиноцитов хозяина и продуцируемый эпидермисом антимикробный пептид LL-37 (кателицидин), как полагают, стимулируют дермальные дендритные клетки производить интерферон α (37). Во время обострения или дебюта псориаза активированные дендритные клетки производят, помимо других медиаторов, ФНОα и интерлейкин-23. ФНОα — провоспалительный цитокин, который усиливает воспаление несколькими различными путями. ФНОα продуцируется многими клетками, включая макрофаги, лимфоциты, кератиноциты, клетки эндотелия, и оказывает свое влияние на различные типы клеток (38).  ФНОα индуцирует появление вторичных медиаторов и молекул адгезии, все они участвуют в патогенезе псориаза. Поэтому клинический успех ФНО-блокирующих средств не был неожиданным.

 

Интерлейкин-23 и Т-хелперы 17

 

Растет интерес к взаимодействию интерлейкина-23 и Т-хелперов 17 в патогенезе псориаза, которое привело к появлению нескольких специализированных препаратов (39). Т-хелперы 17 являются разновидностью Т-хелперов, продуцирующих интерлейкин-17, и отличаются от классических Th1 клеток (40), которые играют доминирующую роль в патогенезе псориаза (41) и других воспалительных заболеваний (42, 43). Распространенность и выживание этих Т-клеток зависит от интерлейкина-23, продуцируемого миелоидными клетками, который в свою очередь вызывает дифференцировку Т-хелперов 17 (44). Интерлейкин-23 действует в основном на Т-клетки памяти, потому что наивные Т-клетки не обладают рецепторами к нему (45). Другие цитокины, например, интерлейкин-9, могут поддерживать связанное с Т-хелперами 17 воспаление (46). После активации Т-хелперы 17 продуцируют разные медиаторы, такие, как интерлейкин-17А, интерлейкин-17F и интерлейкин-22, которые вызывают пролиферацию кератиноцитов и другие характерные для псориаза изменения. В псориатической коже интерлейкин-17 продуцируется CD4+ Т-клетками, эпидермальными CD8+ Т-клетками, нейтрофилами, тучными клетками и макрофагами, что может объяснять широкий и быстрый клинический эффект прицельного воздействия на интерлейкин-17 (47-50).

 

Влияние на резидентные клетки кожи

 

Совокупная дисрегуляция почти всех клеток кожи, включающая в себя пролиферацию и вырабатывание цитокинов эпидермальными кератиноцитами, задействована через путь метаболизма ФНОα и каскада реакций интерлейкина-23 и Т-хелперов 17. Кроме того, антимикробные пептиды, цитокины и хемокины, вырабатываемые кератиноцитами, действуют как хемоаттрактанты для проникновения иммунных клеток в кожу (51). Таким образом, существует положительная обратная связь между клетками иммунной системы и резидентными клетками кожи при псориазе. Сосудистые эндотелиальные клетки также близко связаны с патогенезом псориаза, потому что воспалительное окружение вызвает индукцию и активацию ряда проангиогенных факторов (52,53). Регуляторные Т-клетки влияют на обусловленное сосудистым эндотелиальным фактором роста ангиогенное микроокружение, и вносят вклад в развитие характерных псориатических изменений, таких, как гиперплазия (56). Более того, провоспалительное окружение в псориатической коже, вызванное ФНОα, индуцирует эндотелиальные адгезивные молекулы, которые облегчают переход циркулирующих лейкоцитов из русла в кожу (57). Многообещающей выглядит тактика лечения, направленная на сосудистую функцию и миграцию лейкоцитов в кожу (58,59).

 

Обратная связь между клетками иммунной системы и другими типами клеток, такими как нервные волокна, также может вносить свой вклад в псориатические патофизиологические нарушения (60, 61). Псориаз больше не считается болезнью, поражающей только кожу, он рассматривается как системное воспалительное заболевание (62).

 

Генетика и фармакогенетика

 

Результаты популяционных исследований дают возможность предполагать более высокую распространенность псориаза среди родственников первой и второй степени родства к пациентам, чем в целом в популяции (63). Более того, соотношение совпадений у монозиготных близнецов до трех раз выше, чем у дизиготных (63). Генетические факторы также влияют на тяжесть заболевания, потому что в целом пациенты с ранним дебютом болезни (1 тип псориаза) обычно имеют более тяжелое течение и семейные случаи болезни, тогда как пациенты с поздним началом (2 тип псориаза) склонны к легкому течению болезни и отсутствию родственников с псориазом (64).

 

Для псориаза было описано много предполагаемых локусов предрасположенности. Полногеномный анализ сцепленности показал повторяемость связи между возникновением псориаза и локусом на коротком плече 6 хромосомы (6р) с аллелью HLA-Cw6. Эта аллель имеет особенно сильную ассоциацию с развитием псориаза, и располагается в первом локусе предрасположенности к псориазу PSORS1, который может нести до 50 % всего наследственного компонента в развитии псориаза (65, 66). Кроме этого, предполагается связь псориаза и примерно сорока дополнительных локусов. Гены, соответствующие этим локусам, вовлечены в каскады патогенетических реакций, которые играют центральную роль в адаптивной и врожденной частях иммунной системы (36, 67, 68). Вариабельность генов, кодирующих рецептор к интерлейкину-23 и в генах нетранслируемой области интерлейкина-12В, позволяет предположить, что есть общая роль Т-клеток и особая роль Th17-лимфоцитов в патогенезе псориаза и в качестве индикаторов риска псориаза (69,70). Анализы транскрибируемых генов в поврежденных псориазом участках кожи (71) показали, что Т-клетки и дендритные клетки являются ключевыми игроками в псориатическом воспалении.

 

Исследования генетики болезни помогли лучше понять и реклассифицировать клинические проявления псориаза и ассоциации псориаза с другими важными болезнями. Локус PSORS1 имеет выраженную связь с каплевидным псориазом, но не с ладонно-подошвенным пустулезным псориазом (72). Более того, генерализованный пустулезный псориаз связан с дефицитом антагониста рецептора к интерлейкину-36 (18) и с мутациями или вариабельностью гена CARD-14 (17). Многие гены, включая ген, кодирующий интерлейкин-23, связаны с псориазом или псориатическим артритом (73, 74). Ген CDKAL1 связан с развитием псориаза и коморбидных заболеваний, таких как второй тип сахарного диабета и болезнь Крона (75).

 

Фармакогенетические исследования быстро прогрессируют в области псориаза. Они определяют изменения в геноме, которые могут быть связаны с клиничеким ответом или с побочными эффектами принимаемых лекарств. Фармакогенетическая и традиционная терапии псориаза были недавно пересмотрены (76). Была описана связь между клиническим результатом и двумя отдельными нуклеотидными полиморфизмами в гене, кодирующем TNFAIP3 (белок, относящийся к сигнальному пути метаболизма ФНО) (77). Кроме того, YLA-Cw6 аллель связана с более быстрым и высоким клиническим ответом на устекинумаб, вещество, которое блокирует метаболизм интерлейкина-12 и интерлейкина-23 (78).

 

Сопутствующие заболевания

 

Несколько важных болезней встречается более часто у пациентов с псориазом, чем ожидалось на основе их  распространенности в общей популяции. К ним относятся псориатический артрит, болезнь Крона, рак, депрессия, неалкогольный стеатогепатоз, метаболический синдром или его компоненты, и сердечно-сосудистые заболевания (9, 79), и все они вносят свой вклад в заболеваемость и смертность пациентов с псориазом. Они также требуют лечения, поэтому ряд лекарств принимается пациентами с псориазом значительно чаще, чем в среднем в популяции (80). Кроме того, по аналогии с другими хроническими воспалительными заболеваниями, продолжительность жизни пациентов с псориазом существенно снижается, особенно этому способствуют сердечно-сосудистые заболевания (81).

 

Связь сопутствующих заболеваний с псориазом может быть вследствие сходства  генетической основы этих болезней, хотя эта связь до сих пор обсуждается (82). Например, связаны ли лимфома и рак кожи с собственным механизмом псориаза, или с процессом его лечения, до сих пор не известно (83). Помимо этого, повышение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний давно приписывают кумуляции сердечно-сосудистых факторов риска у пациентов с псориазом (84). Однако, повышенный сердечно-сосудистый риск показали только пациенты с тяжелым псориазом, и причины этого также до сих пор не ясны (85-87). Три недавних эпидемиологических мета-анализа определили повышенный риск  сердечно-сосудистой смертности (относительный риск 1,39, 1,37, и 1,2) и инсульта (относительный риск 1,56, 1,59 и 1,21) у пациентов с псориазом (88, 89, 90). Хотя связь между тяжелыми формами псориаза и увеличением сердечно-сосудистой смертности и была показана, эта связь не обеспечивает доказательств причинности.

 

Было предложено так называемое псориатическое развитие событий, чтобы объяснить увеличение сердечно-сосудистой смертности у больных с тяжелыми формами псориаза (9, 32). Сообразно этой концепции, псориаз — это состояние системного воспаления, потому что в крови пациентов определяется большое количество маркеров воспаления, связанное с активностью болезни (91). Системное воспаление вызвает инсулинорезистентность, то есть, уменьшение передачи сигналов инсулиновому рецептору на связывание с его лигандом. Инсулинорезистентность в эндотелиальных клетках приводит к уменьшению высвобождения вазодилатирующих факторов, таких, как оксид азота. Формируется сосудистая ригидность, известная также как эндотелиальная дисфункция, которая связана с экспрессией молекул адгезии и обеспечивает основу для формирования атеросклеротических бляшек. В зависимости от их локализации, развиваются заболевания, такие, как инфаркт миокарда или инсульт, оба из которых, как известно, связаны с псориазом. Несколько исследовательских групп независимо опубликовали свидетельства в пользу этой гипотезы (92-94). Клинические признаки и симптомы псориаза можно эффективно лечить, используя инсулин-сенсибилизирующий препарат глюкагоноподобный пептид-1, что позволяет предположить резистентность к инсулину важны явлением в воспалении (95).

 

Хотя патофизиологические исследования убедительны, повышенные риски сердечно-сосудистой смертности в ассоциации с псориазом не смогли быть подтверждены в недавнем обзоре опубликованных работ (96) и в голландском когортном исследовании (97). Были опубликованы потенциальные ошибки в интерпретации наблюдений исследований, чтобы установить связь между псориазом и сопутствующими заболеваниями (98).

 

Лечение и профилактика

 

В последние годы было разработано несколько высококачественных, основанных на доказательной базе клинических рекомендаций для лечения псориаза, таких, как немецкие S3  рекомендации (99), северо-американские рекомендации (100), международные европейские рекомендации (101). Немецкие S3 рекомендации были первыми, включавшими топическое лечение, фототерапию, традиционную и биологическую системную терапию.

 

Традиционная терапия

 

Местное лечение, такое, как глюкокортикостероиды, дериваты витамина D или их комбинация, обычно является достаточным для лечения легкого псориаза (Таблица 1). Топические ингибиторы кальциневрина (такролимус и пимекролимус) используются в трудных для лечения областях, таких как лицо или складки. Сильные или очень сильные стероиды превосходят аналоги витамина D3 для лечения кожи волосистой части головы, которую также трудно лечить. Результаты недавнего метаанализа (104) показали, что комбинация глюкокортикостероидов и витамина D3 была самым эффективным лечением для этой области.

 

Практичность (время, необходимое для применения лечения), удобство и побочные эффекты, такие как раздражение кожи, ограничивают использование препаратов для местного применения. Пациентам со средним и тяжелым течением псориаза необходима комбинация фототерапии и системной терапии (таблица 1). Стандартная фототерапия включает широко используемую узкополосную фототерапию и — в меньшей степени — фотохимиотерапию, такую, как ПУВА (псорален + ультрафиолетовые лучи спектра А). Лечение фототерапией и фотохимиотерапией очень эффективно, но и очень времязатратно, и обычно используется для кратковременного контроля заболевания. Онкогенный потенциал ПУВА также ограничивает его долговременное применение.

 

Таблица 1. Противопсориатическая терапия

 

* Ориентировочная доля пациентов, которые достигли до конца краткосрочной терапии по крайней мере 75% уменьшения индекса PASI от исходного состояния . † Топические препараты, показанные в качестве монотерапии только для лечения легкого псориаза.

 

 

Эффективность*

Уровень доказательности

Комментарий

Глюкокортикостероиды (99) †

60%

1

Атрофия кожи при длительном применении

Производные вит.D3 (99) †

45%

1

Самое безопасное топическое средство для длительного применения

Ингибиторы кальциневрина (99) †

30%

2/3

Предназначено для определенных мест, таких, как лицо и складки

УФБ (99)

70%

2

Времязатрано; кумулятивная доза может быть причиной побочных эффектов

ПУВА (99)

90%

2

Времязатрано; кумулятивная доза может  бытьпричиной побочных эффектов (включая малигнизацию)

Ацитретин (99)

15%

2

Не рекомендован в качестве низкодозной монотерапии. Не рекомендован молодым женщинам

Циклоспорин (99)

45%

1

Часто применяется только на несколько месяцев (нефротоксичность)

Метотрексат (99)

50%

2

Также эффективен при псориатическом артрите

Эфиры фумаровой кислоты (99)

50%

2

Пероральный препарат, доступный только в Германии

Апремиласт (102)

30%

1

Инновационный пероральный препарат, также эффективен при псориатическом артрите

Адалимумаб (99)

70%

1

Самый широкоиспользуемый биопрепарат для этого показания

Этанерцепт (99)

50%

1

Считается также подходящим для прерывистого использования

Инфликсимаб (99)

80%

1

Очень быстрое начало действия; Рекомендуется для обобщенных пустулезный псориаз (не по утверждённым показаниям)

Устекинумаб (99)

70%

1

Только четыре инъекции в год в течение долгосрочного лечения

Секукинумаб (103)

80%

1

Пациенты часто достигают полного очищения кожи от элементов

 

Стандартные системные препараты для лечения псориаза включают метотрексат, циклоспорин, ацитретин, и в некоторых странах фумаровую кислоту и ее эфиры. Возможно, за исключением сложных эфиров фумаровой кислоты, эти классические системные препараты обладают межлекарственным взаимодействием и кумулятивной органотоксичностью. Тем не менее, с соответствующим контролем, все (за исключением циклоспорина А, который обычно применяется коротким курсом) могут быть использованы для поддерживающей терапии псориаза. Кроме того, пероральный ингибитор фосфодиэстеразы-4 апремиласт был одобрен в США и Европе.

 

Биопрепараты

 

В последнее десятилетие были разработаны и утверждены несколько биопрепаратов для лечения псориаза (таблица 1). За исключением этанерцепта, который является гибридным белком, одобренные биопрепараты представляют собой моноклональные антитела. Ингибитор ФНОα этанерцепт, адалимумаб и инфликсимаб утверждены для лечения псориаза и псориатического артрита, голимумаб был одобрен для артрита. Устекинумаб, лекарство, блокирующее интерлейкин-12 и интерлейкин-23, также одобрено для обоих показаний. Устекинумаб препятствует формированию Т-хелперов 17, важных эффекторных клеток в псориатическом воспалении. Секукинумаб был одобрен как первый биологический блокатор интерлейкина-17А, ключевого эффекторного цитокина, вырабатываемого Т-хелперами 17 и другими клетками. Биологическая эффективность краткосрочной терапии, кажется, лучше, чем обычных системных препаратов, хотя это до сих пор было доказано только в нескольких сравнительных клинических исследованиях (105). Биопрепараты используются для длительного лечения, потому что нет никаких доказательств их кумулятивной токсичности или межлекарственных взаимодействий. Кроме того, биопрепараты имеют хороший профиль безопасности с небольшим увеличением риска оппортунистических инфекций. Ингибиторы ФНОα обычно используются после фототерапии, а также когда стандартная системная терапия или не оказала эффекта, или к ней есть противопоказания либо непереносимость. Использование как препарата второй линии обусловлено, в частности, высокими расходами на препараты, которые около десяти раз выше, чем для обычных системных препаратов.

 

Изменение рамок лечения

 

Четыре недавних события начали менять путь лечения псориаза: переопределение тяжести заболевания, определение целей лечения, интеграция сопутствующих заболеваний в тактику ведения псориаза, и поиски снижения медицинских рисков для пациентов с псориазом.

 

Особенности клинических проявлений могут существенно влиять на субъективную классификацию тяжести заболевания, который должным образом не отражается оценкой PASI — например, в случаях преимущественного поражения ногтей или волосистой части головы. Эксперты предположили, что определение псориаза средней  и высокой тяжести следует расширить, чтобы облегчить доступ к системному лечению для большей группы больных (106). Изменение определения псориаза средней и высокой степени тяжести важно, потому что такие его проявления как псориаз ногтей, чрезвычайно надоедливы, топическая терапия часто неэффективна, а доказательность эффективности биологического и традиционного лечения увеличивается (107).

 

На данный момент цель лечения псориаза, согласно заявления европейского консенсуса, состоит в уменьшении кожных проявлений и симптомов по меньшей мере на 75% от указанных по оценке PASI, и в гарантии хорошего качества жизни, что оценивается  дерматологическим индексом качества жизни как 5 или меньше (106). Критики определили слабые места этой концепции. Например, пациенты, достигшие цели лечения в 75%, могут продолжать иметь высокие оценки по PASI. Необходимость объективной и стандартизованной оценки статуса пациента и ответа на лечение широко признается и является частью более широкой тенденции к комплексной оценке в дерматологии (108).

 

Как уже упоминалось, сопутствующая патология не редкость у пациентов с псориазом, что требует комплексного подхода в лечении (таблица 2). Оно должно включать в себя скрининг на самые важные коморбидные болезни, и привлекать организованное сотрудничество с врачами других специализаций в случае, если выявлены сопутствующие заболевания (115,116). Ранняя диагностика псориатического артрита имеет исключительное значение. Дерматологи могут диагностировать псориатический артрит на ранних стадиях, используя опросники, так как у большинства пациентов псориаз кожи развивается на много лет раньше первых суставных симптомов (117, 118).

 

Увеличенная смертность как результат сопутствующей сердечно-сосудистой патологии была задокументирована у пациентов с тяжелым псориазом (15). Поэтому, будет ли системное лечение псориаза или псориатического артрита также уменьшать сердечно-сосудистую заболеваемость, представляет большой интерес. Например, длительная противовоспалительная терапия могла бы лечить псориаз, а также уменьшать риски атеросклероза, который стимулируется системным воспалением (32, 119, 120). Данные ретроспективных анализов и небольших проспективных исследований (92, 93, 121, 122) предполагают, что это может быть действительно так. Тем не менее,
убедительных данных из реестров и клинических испытаний на данный момент не
имеется.

 

Нерешенные вопросы, новые разработки и
неудовлетворенные медицинские потребности

 

Большой прогресс был достигнут чтобы понять сложный патогенез псориаза и способствовать развитию более эффективных, целевых методов лечения. Тем не менее, несмотря на эти успехи, необходимы дополнительные исследования в ряде областей (123).

 

Таблица 2. Сопутствующие заболевания и скрининговые рекомендации

 

 

Отношение шансов* (ДИ 95%)

Предлагаемый скрининг †(115, 116)

Сахарный диабет ‡

1,76 (1,59-1.96) (109)

Глюкоза крови натощак

Артериальная гипертензия‡

1.58 (1.42–1.76) (110)

Два последовательных измерения артериального давления крови

Ожирение‡

1.66 (1.46–1.89) (111)

Индекс массы тела; окружность талии

Дислипидемия‡

1.5 (1.4–1.7) (112)

Липиды крови натощак

Сердечно-сосудистые заболевания

Инфаркт миокарда 1.32 (1.13–1.55)Инсульт: 1.26 (1.12–1.41) (113)

Скрининг компонентов метаболического синдрома

Неалкогольный стеатогепатоз

1.7 (1.1–2.6) (114)

Трансаминазы §

Псориатический артрит

Около 25% пациентов с псориазом (115)

Скрининговые опросники (ToPAS, PASE, PEST); спросить или проверить чувствительность или припухлость суставов; спросить про боли в спине ¶

Шансы возникновения данного сопутствующего заболевания у пациентов с псориазом по сравнению с населением в целом. † Рекомендации для дерматологов (рекомендации в соответствующих клинических руководствах могут различаться). ‡ Компоненты метаболического синдрома. §Неалкогольный стеатогепатоз не может быть исключен только на основании лабораторных испытаний. ¶ Обычно в ночное время, облегчается физической активностью.

 

У псориаза нет никакого известного лечения, но многие способы терапии могут уменьшать или убирать симптомы. Лечение, на которое адекватно отвечали бы все пациенты, и надежные тесты, которые предсказали бы индивидуальный ответ до начала процедуры, пока недоступны (124). Определение биомаркеров может помочь в создании индивидуальных лечебных алгоритмов (125), но ретроспективные фармакогенетические исследования, использовавшие полиморфизм одиночных нуклеотидов для предсказания ответа на лечение, пока не вошли в клиническую практику. Кроме того, потеря биологической эффективности может быть вызвана антителами к лекарству, но исследования в области продуцирования и влияния антител к лекарству из курса лечения остаются проблемой (126). Имеется существенная неудовлетворенность в лечении пациентов со среднетяжелым псориазом, особенно в трудных для лечения местах. Варианты лечения, доступные сегодня, являются либо времязатратными, либо неудобными в применении, либо не приводят к полному разрешению поражения (127, 128). Ввиду скудности одобренного лечения и отсутствия клинических испытаний, лечение детей с псориазом также остается областью нерешенных медицинских потребностей (23, 129).

 

Были определены многие генетические локусы, связанные с псориазом, но мало известно о том, какова функция этих генов в различных вариантах псориаза, и как они вовлечены в сложные патофизиологические изменения, происходящие при псориазе (35). Также неясным остается то, как патогенетические сигнальные пути взаимодействуют друг с другом, и как вновь выявленные микроРНК влияют на процесс болезни (130). Помимо взаимодействия интерлейкина-23 и Т-хелперов 17, другие типы воспалительных клеток и Т-клетки-резиденты кожи, вероятно, должны играть важную роль в процессе заболевания. Например, кератиноциты усиливают активность Т-хелперов 17 (131).

 

Исследования патогенеза псориаза были приостановлены из-за отсутствия подходящей животной модели. Тем не менее, генетические модификации и иммунологические манипуляции на грызунах воспроизвели гиперпролиферативные воспалительные заболевания кожи, чтобы изучать патофизиологических аспекты, которые имеют отношение к псориазу (132). Животные модели также могут дать представление о влиянии внутренних путей метаболизма резидентных кожных клеток, таких, как недавно было показано для ФНО-зависимых функций кератиноцитов в гиперплазированном эпидермисе (133).

 

Ассоциации других системных заболеваний с псориазом известны почти два десятилетия (79), но сопутствующие заболевания пациентов с псориазом, например, как кардиоваскулярные болезни, метаболический синдром и психологические или психиатрические болезни, только недавно стали средоточием исследований в области псориаза (32). При этом, патогенетические связи псориаза с другими аутоиммунными и воспалительными заболеваниями еще предстоит выяснить.

 

Необходимо больше исследований в области триггеров окружающей среды, заболеваемости псориазом и влияния псориаза на ресурсы здравоохранения (134). Сейчас акцентируется внимание на огромном социально-экономическом влиянии псориаза (134), необходимы существенные усовершенствования в лечении пациентов. Реестры пациентов и крупные популяционные исследования, будем надеяться, обеспечат понимание в этих областях (135).

 

Накапливаются доказательства, что инсулинорезистентность является ключевым механизмом, связующим воспаление и атеросклероз (32, 119, 136). Подобным образом инсулинорезистентность помогает понять изменения эпидермиса при псориазе (137). Чтобы установить, является ли воздействование на инсулинорезистентность эффективным подходом в лечении псориаза (95) и уменьшении кардиоваскулярных рисков, будет создана важная область исследований.

 

Вывод

 

Псориаз является системным воспалительным заболеванием, которое включает сложные патогенетические взаимодействия между врожденной и адаптивной частями иммунной системы, которые могут быть точками приложения инновационных биологических лекарств. Структура лечения меняется от коротких курсов воздействия на острую сыпь  к долгосрочной лечебной тактике, принимающей во внимание как кожные симптомы, так и сопутствующую патологию. Стремление уменьшить медицинские риски пациентов с псориазом через комплексное лечение и раннее выявления псориатического артрита — это области, в которых практикующие врачи могут изменить ситуацию к лучшему для своих пациентов. Другие проблемы включают в себя определение механических связей между псориазом и сопутствующими заболеваниями, персонализированные подходы к лечению, неудовлетворенные потребности доступных методов лечения, и профилактику псориатического артрита или даже псориаза.

 

Оригинал статьи 

 

Перевод: Юлия Гафурова

 

Об авторах.

 

Оба автора совместно рассмотрели опубликованные работы, интерпретировали данные,
написали доклад и подготовили иллюстрации.

 

Заявление о наличии/ отсутствии заинтересованности.

 

Вольф-Хеннинг Бёнке получил гонорар в качестве спикера или советника для Abbvie, Biogen Idec, Covagen, Galderma, Janssen, Leo, Lilly, MSD, Novartis, Pantec Biosolutions, Pfizer, Celgene и UCB. Михаель П. Шён получил гонорар в качестве спикера или советника для Abbvie, Biogen Idec, Janssen, Leo, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer и Celgene. Михаель П. Шён получил финансирование исследований от Abbvie и Biogen Idec и служит советником немецкого общества псориаза, организации самопомощи пациентов. Ни один автор не имел в течение последних 3 лет акций, вложений или акционерного капитала в соответствующей компании, а также трудового контракта или рабочего места в правления компании.

 

Благодарности

 

Ввиду ограниченности пространства, мы приносим извинения тем коллегам
чьи вклады в статью не могут быть цитированы.

 

http://medach.pro/clinical/dermatovenerologiya/psoriasis/

 

http://thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)61909-7/abstract