Дисфункция сосудистого эндотелия у больных псориазом
А.Н. Беловол, Харьковский национальный медицинский университет
Псориаз остается одной из актуальных проблем дерматологии в связи со значительной распространенностью этого хронического рецидивирующего заболевания, отсутствием четких представлений об этиопатогенезе, увеличением количества случаев тяжелого течения дерматоза, часто приводящего к инвалидизации.
Согласно современным представлениям, псориаз характеризуется гиперпролиферацией эпидермальных клеток, нарушением кератиниза-ции, экспрессией молекул адгезии на эндотелиальных клетках, воспалением в дерме, усиленным ангиогенезом . Эти процессы опосредуются, главным образом, активированными Т-лимфоцитами и антигенпрезентирующими клетками, синтезирующими различные хемокины и цитокины. В современном учении о псориазе важная патогенетическая роль отведена хроническому воспалению, которое наряду с иммунопатологической патогенетической «составляющей» (иммунопатологический характер воспаления) приводит к метаболическим и сосудистым нарушениям].
Одним из распространенных проявлений псориатической болезни является поражение сердечно-сосудистой системы (почти у 39 % пациентов). Наиболее часто при псориазе встречаются артериальная гипертензия (АГ) — у 29 % (то есть в 1,5 раза чаще, чем в общей популяции) [2, 18], нарушения углеводного, липидного обмена и поражение клапанов сердца (особенно при псориатическом артрите) [13, 14]. В связи с этим пациентов с псориазом можно отнести к группе риска, в которой высока вероятность выявления метаболического синдрома. К этой категории относятся люди как с начальными признаками метаболического синдрома, так и с его осложнениями [8, 15]. Несомненный вклад в прогрессирующее поражение сосудов при метаболическом синдроме вносит дисфункция эндотелия, выражающаяся в снижении секреции азота оксида (NO) и повышении секреции мощнейшего вазоконстриктора — эндотелина-1.
Сосудистый эндотелий является высокоспециализированным метаболически активным монослоем выстилающих сосуды клеток. Уникальное положение клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязвимыми для различных патогенных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке. Эндотелиальные клетки, специфически реагируя на различные молекулярные сигналы, выполняют разнообразные функции, в том числе селективную, транспортную и барьерную, участвуют в метаболизме внеклеточного матрикса, биосинтезе цитокинов, ангиогенезе, регулируют процессы свертывания и агрегации тромбоцитов, сосудистый тонус и иммуновоспалительные процессы [1, 8]. Именно клетки эндотелия сосудов первыми встречаются с реактивными свободными радикалами, циркулирующими иммунными комплексами, высоким гидростатическим давлением и т. д.
В литературе немногочисленны сведения о функциональном состоянии эндотелия сосудов при псориазе, особенно в случаях коморбидного течения, не сформулирована точка зрения относительно первичности нарушений функции эндотелия [14, 16]. У больных псориазом мужчин установлено повышение уровня активности фактора Виллебранда на 35,8 %, увеличение содержания эндотелина-1 на 30,4 %, особенно при распространенном процессе, выявлении сердечнососудистой патологии, инсулинорезистентности и др. [6]. Цель исследования — определение функционального состояния эндотелия при псориазе на основании активности NO-синтаз (NOS) и метаболитов NO (NO2, NO3 и S-нитрозотиола).
Результаты и обсуждение
У всех больных псориазом установлено незначительное снижение среднего уровня NO2 ((13,20 ± 1,32) мкМ/л, p < 0,05) и еЫОЗ ((0,713 ± 0,024) пмоль/(мин ■ мг белка), p < 0,05), тенденция к повышению содержания NO3 ((28,79 ±2,41) мкМ/л, p > 0,05), выраженное увеличение активности iNOS ((0,411 ± 0,076) пмоль/(мин ■ мг белка), p < 0,01) и содержания S-нитрозотиола ((0,36 ± 0,07) ммоль/л, p < 0,01) в плазме крови относительно показателей у здоровых лиц. Анализ параметров базальной секреции NO по уровню его стабильных метаболитов, ферментов и нитрозотиола с учетом сопутствующей сердечно-сосудистой патологии выявил более выраженные нарушения. Значительное уменьшение концентрации NO2 ((12,67 ± 1,43) мкМ/л) и еNOS ((0,678 ± 0,039) пмоль/(мин-мг белка), повышение S-нитрозотиола ((0,43 ± 0,08) ммоль/л) в крови отмечено у больных псориазом и АГ (p < 0,05) относительно таковых у пациентов с псориазом.
Анализ плазменного уровня факторов, влияющих на эндотелийзависимую вазодилатацию с учетом возраста и пола, сопутствующей патологии больных псориазом не выявил существенных различий, однако следует указать тенденцию к снижению активности еNOS, уменьшению содержания стабильных метаболитов (NO2 и NO3) с увеличением возраста пациентов.
Для более детального изучения влияния нарушений сосудистого тонуса и изменений со стороны вазоактивного пула NO проанализированы показатели в зависимости от тяжести псориаза у пациентов I и II групп (таблица).
При изолированном псориазе легкой степени тяжести установлено нормальное содержание стабильных метаболитов NO, тенденцию к повышению активности обеих NOS и нитрозотио-ла. У больных I группы средней и тяжелой степени отмечено снижение уровня NO2 и активности еNOS, повышение содержания NO3 и нитрозотиола, активности iNOS в плазме крови (особенно при тяжелом псориазе) относительно показателей в контрольной группе. При сочетанном варианте псориаза и АГ выявлены аналогичные сдвиги параметров вазоактивного пула, но еще более значимые, свидетельствующие о дисфункции эндотелия и приводящие к ремоделированию сосудистой стенки. Обращает внимание резкое снижение концентрации NO2 и активности еNOS, особенно при тяжелой степени дерматоза. Значения показателей NO3, iNOS и S-нитрозотиола у пациентов с дерматозом средней и тяжелой степени достоверно превышали аналогичные у здоровых лиц, но не отличались от таковых у больных I группы.
Полученные данные свидетельствуют о дисфункции эндотелия и указывают на непосредственное вовлечение системы азота оксида в механизм развития микроциркуляторных нарушений при псориазе и сопутствующей патологии, а именно АГ, посредством регуляции сосудистого тонуса.
Исследования последних лет убедительно показали, що в незначительном количестве NO представляет по своей природе и механизмам действия вторичный мессенджер в большинстве клеток организма. Эта сигнальная молекула принимает участие в регуляции межклеточной коммуникации, нейротрансмиссии, иммунологической и антиоксидантной защите. Дефицит или излишек NO играет роль в патогенезе сахарного диабета, АГ, септического шока. В основе поражения сосудов при многих заболеваниях лежит эндотелиальная дисфункция, которая определяется как изменение концентрации химических посредников, синтезируемых эндотелиальными клетками, и уменьшение NO-зависимого вазодилататорного ответа на ацетилхолин.
У больных псориазом (как при изолированном, так и при сочетанном течении) изменяется активность окислительного метаболизма L-аргинина, сопровождающаяся уменьшением содержания нитритов и активности еNOS, незначительным повышением уровня нитратов и активности iNOS. Возможно, фенотипическое моделирование эндотелия, приводящее к развитию его дисфункционального состояния и ухудшению эндотелийзависимой вазодилатации, имеет определенные особенности при сочетании псориаза и АГ и объясняется снижением синтеза NO2, повышенным депонированием и снижением биодоступности, что отражается в снижении активности еNOS и повышении содержания S-нитрозотиола в плазме крови. Дефицит NO обусловливает потерю протекторных свойств этого соединения, проявляющихся увеличением толщины стенок артерий (в случае сочетания с АГ), а его гиперпродукцию без увеличения депонирования можно расценивать как защитную реакцию эндотелия у больных легкой и средней степенью псориаза. Подобная направленность в изменениях плазменного уровня факторов, относящихся к одной системе регуляции, объясняется, с одной стороны, развитием дефицита эндогенного NO вследствие снижения активности еNOS (при псориазе), с другой — тем, что в условиях ремоделирования сосудов при уменьшении диаметра повышается скорость кровотока для обеспечения достаточного объема крови, предотвращения хронической гипоксии, и в ответ на увеличивающееся напряжение сдвига происходит гиперсекреция NO. Увеличение уровня NO3 и iNOS (при псориазе средней и тяжелой степени) указывает на состояние оксидативного стресса и нарушения антиоксидантной системы, что может усиливать дисфункцию эндотелия.
Выводы
У пациентов с псориазом, особенно при сочетании с АГ, выявлена дисфункция эндотелия, вероятно, связанная с нарушением активности окислительного метаболизма L-аргинина, проявляющаяся снижением биодоступности NO и высоким уровнем его инактивации, состоянием оксидативного стресса и нарушением антиоксидантного состояния.
