РОЛЬ ИНФЕКЦИОННЫХ АГЕНТОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПСОРИАЗА

 

 

 

ЛАВРОВ АНДРЕЙ АНАТОЛЬЕВИЧ, КОРСУНСКАЯ В.А., Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии

 

Год: 2017, ЖУРНАЛ: ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ

 

Этиология псориаза до сих пор остается неясной. Между тем генетическая предрасположенность к нему считается доказанным фактом. Нередко триггерами, запускающими патологический процесс у пациентов с генетической предрасположенностью к псориазу, становятся инфекционные заболевания.

 

В статье приведены результаты исследований, подтверждающие четкую связь между псориазом и инфекцией верхних дыхательных путей, а также риск возникновения псориаза у пациентов с хроническим риносинуситом.

Псориаз - распростра¬ненный хронический дерматоз мультифактори- ального генеза. Клинически прояв¬ляется в виде мономорфной сыпи, состоящей из плоских папул раз¬личных размеров, бляшек розово¬красного цвета. Мелкие бляшки сливаются в крупные и быстро покрываются рыхлыми серебрис¬тыми белыми чешуйками. Помимо кожи поражаются ногти и суставы, крайне редко - слизистые оболочки [1]. Распространенность данного заболевания составляет около 2% среди европейской популяции.

 

На сегодняшний день этиология псориаза остается невыяснен¬ной, но известно о генетической предрасположенности к нему. Считается, что таковая име¬ется у 2/3 пациентов с клиничес¬кими проявлениями псориаза. Врожденная предрасположенность является полигенной. Описано 20 различных генных локализа¬ций, влияющих на риск разви¬тия псориаза [2]. Максимальный риск опосредован генами, ответс-твенными за функции воспаления и иммунные реакции. К ним отно-сится HLA-Cw6, в наибольшей степени ассоциированный с псо-риазом и определяющий клини-ческие симптомы. У позитивных в отношении данного гена пациен¬тов дебют заболевания приходится на более ранний возраст, у них чаще встречаются каплевидный псориаз, клинические проявления обширны, ухудшения связаны с инфекциями глотки [3].

 

В роли триггеров, запускающих патологический процесс у пациен¬тов с генетической предрасполо-женностью к псориазу, выступают различные внешние факторы. Вместе с тем природа антигена, активирующего Т-лимфоциты при псориазе, по-прежнему неясна. Зачастую триггерами внешней среды, активирующими патологи-ческий процесс, являются инфек-ционные заболевания. Так, установ-лена четкая связь между инфекцией верхних дыхательных путей, вызванной бета-гемолитическим стрептококком группы А, и капле-видным псориазом. Впервые взаи-мосвязь псориаза и стрептококко¬вой инфекции была установлена Винфилдом [2] на примере острого экзантемного псориаза, которому предшествовала острая стрепто-кокковая инфекция глотки [4]. Очень часто такая связь прослежи-вается в анамнезе у детей и моло¬дых людей. Некоторые исследова¬тели высказывают предположения о роли стрептококков в инициации вульгарного псориаза, основанные на сообщениях о повышенных титрах антистрептолизина-О и/ или положительных результатах посева из ротоглотки на стрепто¬кокки группы А [5-7].

 

Способов проникновения стреп-тококков в эпителиальные клетки несколько. Один из них - связыва¬ние фибронектина с поверхност¬ными молекулами стрептококков, что позволяет возбудителю про¬никать в клетки эпителия глотки и миндалин. В ткани миндалин стрептококки могут проявлять резистентность к антимикробным факторам иммунной защиты орга¬низма и антибиотикам с экстрацел- люлярным механизмом действия. Как следствие - длительная персис- тенция возбудителя в ткани минда-лин и глотки. Это подтверждается результатами исследования хирур-гически удаленных тканей [2]. Дальнейшее развитие патологичес-кого процесса предполагает акти-вацию Т-клеток суперантигенами стрептококков. Происходит индукция специфического кожного хомингового рецептора (от англ. homing - возвращающийся домой) на Т-клетках, что и объясняет их возможную миграцию в кожу [4]. Данное предположение было также подтверждено S.L. Sigurdardottir и соавт.: при исследовании ткани миндалин больных псориазом выявлено повышенное содержа¬ние Т-клеток со специфическим кожным хоминговым рецепто¬ром (в отличие от здоровых лиц). Впоследствии у таких больных были идентифицированы одина¬ковые олигоклональные Т-клетки в ткани миндалин и псориатичес- ких бляшках [8].

 

Не менее важна и способность стрептококков к молекулярной мимикрии. Ее классический при¬мер - ревматическая лихорадка. Идентифицированы гомологи между протеинами кератиноцитов и стрептококков - М-протеины и кератины (протеины цитоске¬лета кератиноцитов) [4]. Т-клетки пациентов с псориазом демонстри-руют повышенный ответ не только к гомологичным пептидам стреп-тококковых М-протеинов [8-10], но и к кератину эпидермиса чело¬века [5, 8, 10, 11]. При этом стреп¬тококковые М-протеины обнару¬живались в сосочках и эпидермисе пораженной кожи. С помощью метода полимеразной цепной реак¬ции (ПЦР) у пациентов с псориа¬зом в псориатических высыпаниях идентифицирована специфичная стрептококковая ДНК [2]. Видимо, стрептококковые протеины прони-кают в кожу с помощью дендрит¬ных клеток.

 

Предположительно, обострения псориатического процесса иници-ируются перекрестной реакцией Т-клеток с эпитопами стрептокок¬ковых М-протеинов и кератина человека [4, 8]. Таким образом, иммунологический ответ по прин-ципу перекрестной реакции про¬тив аутологичных протеинов может сохраняться и после лечения стрептококковой инфекции. Установлена взаимосвязь между заболеваниями ЛОР-органов и псо-риазом [10, 12]. Высказывается предположение о возможном риске возникновения псориаза у пациентов с хроническим риносинуситом без назальных полипов. В ориги-нальном исследовании I.J. Keller и соавт. в течение пяти лет наблюдали за пациентами с хроничес¬ким риносинуситом без назальных полипов. Среди 13 242 пациентов встречаемость псориаза составила 1,41 случая на тысячу человек в год. Это говорит о повышенном риске развития псориаза у таких пациентов. В группе сравнения, включавшей 39 726 больных, отмечено 0,69 случая псориаза на тысячу человек в год. Авторы объясняют сопоставление двух различных на первый взгляд заболеваний тем, что хронический синусит без назальных полипов и псориаз считаются Т-опосредованной пато¬логией. Одним из возможных механизмов развития псориаза считают участие S100-протеинов, включающих псориазин и кальпротектин, которые играют определенную роль в формировании и поддержании антимикробной защиты. Выявлено снижение экспрессии этих протеинов в эпителии у пациентов с хроническим риносинуситом без назальных полипов, что способно приводить к снижению иммунной резистентности и барьерной функции. Последнее может иницииро¬вать развитие псориаза [13]. Важная роль S100-протеинов подтверждена также в работе С.А. Ильиной и соавт. Методом ПЦР в реальном режиме времени с использованием меченных флуо¬ресцентными агентами олигонук- леотидных проб были проанализи¬рованы профили экспрессии генов S100A8 и S100A9 в пораженной псо¬риаз ом коже и визуально непоражен¬ной коже тех же больных до и после PUVA-терапии. Экспериментально было показано значительное повы¬шение экспрессии генов S100A8 и S100A9 в пораженной псориазом коже по сравнению с непораженной кожей тех же пациентов до лечения. После PUVA-терапии наблюдалось снижение экспрессии генов S100A8 и S100A9 практически у всех паци-ентов. Таким образом, полученные результаты позволяют считать, что высокий уровень экспрессии генов S100A8 и S100A9 отражает состо-яние патологического процесса при псориазе, а транскрипционная активность этих генов является индикатором эффективности лечения псориаза на молекулярном уровне [14].

 

В пользу теории о роли инфекционных агентов в патогенезе псориаза свидетельствует и ряд исследований влияния антибиотикотерапии на течение псориаза.

 

Так, была отмечена положительная динамика в виде регресса высыпаний при назначении рифампицина в комбинации с пенициллином или эритромицином [11]. Одно из пос-ледних исследований основывалось на предположении, что вульгарный псориаз является следствием хронической субклинической стрептококковой инфекции неясной локализации. В исследование, продолжавшееся два года, были включены 30 пациентов, которые страдали заболеванием более пяти лет и у которых предшествовавшая терапия оказалась неэффекти¬ной. Титр антител против стрептолизина-О превышал 200 IU/мл, у 7 пациентов наблюдалась положи-тельная реакция на C-реактивный белок, в культуре мазка из зева у 2 пациентов был обнаружен стреп-тококк группы А, у 6 - Streptococcus viridans. Первые 24 недели тера¬пии бензатина бензилпенициллин (1,2 млн ЕД) вводили внутримы¬шечно каждые две недели. В тече¬ние 25-48 недель бензатина бензил- пенициллин (1,2 млн ЕД) вводили один раз в месяц. Значительное выздоровление отмечалось начи¬ная с 12-й недели (среднее значе¬ние индекса PASI (Psoriasis Area and Severity Index - индекс площади поражения и тяжести псориаза) до начала - 32,7, через 12 недель - 19,1, через 24 - 8,7, через 36 - 3,5, через 48 недель - 1,5). В течение двухлетнего наблюдения пациенты сохраняли ремиссию. В 2010 г. эта же группа исследователей изу¬чала эффект длительного приема азитромицина. Из 50 пациентов (со степенью псориаза от уме¬ренной до тяжелой) 30 получали азитромицин в течение 24 курсов (первый курс - две недели, всего 48 недель): четыре дня пероральный прием 500 мг однократно, затем

 

десять дней перерыв. Остальные 20 пациентов получали таблетку витамина C. Значительное выздоровление по индексу PASI отмечалось начиная с 12-й недели у боль-шинства пациентов, получавших азитромицин. В конце 48-й недели 18 пациентов (60%) имели превос-ходное выздоровление, 6 (20%) - хорошее, 4 (13%) пациента - умеренное. PASI 75 (снижение не менее чем на 75% от исходного уровня) составил 80%, то есть наблю¬дался у 24 пациентов. В контроль¬ной группе существенных измене¬ний отмечено не было [15, 16].

 

S.L. Sigurdardottir и соавт., проанализировав сообщения об эффектив-ности тонзиллэктомии у пациентов с псориазом, пришли к следую¬щему выводу. В ряде случаев дан¬ная операция позволяет добиться долговременной ремиссии, снизить выраженность кожных высыпаний и дозы лекарственных препаратов, по возможности отказаться от применения дорогостоящих лекарственных препаратов, что особенно актуально в связи с широким внедрением в практику биолоджиков, или медицинских продуктов биологического происхождения [8]. Кроме того, имеется предположение, что в патогенезе псориаза определенная роль принадлежит вирусу папилломы человека (HPV, human papilloma virus) [17-19]. Установлена связь псориаза с HPV- носительством. Имеются сооб¬щения об обнаружении в эпи¬дермальных чешуйках ДНК EV (epidermodysplasia verruciformis - эпидермодисплазия верруциформная) HPV различных типов, а также специфических антител в крови [20-22]. Предложена модель патогенеза псориаза, основанная только на epidermodysplasia verruciformis HPV-влиянии [23].

 

Известно, что HPV-носительство может протекать бессимптомно достаточно долго. Многие типы

 

HPV являются кожными комменсалами. По данным S.L. Sigurdardottir и соавт., в коже 23 (74%) здоровых пациентов без каких-либо внешних проявлений свыше шести месяцев постоянно обнаруживался вирус бета-HPV [24].

 

Комменсальное HPV-носительство было подтверждено после того, как HPV обнаружили в образцах кожи у 38 (71%) больных псориа¬зом и только у 36 (58%) пациентов контрольной группы. Кроме того, было показано, что уровень HPVL у больных псориазом достоверно ниже в стадии ремиссии по срав¬нению со стадией обострения. Увеличение HPVL коррелирует с нарушениями микрофлоры кожи и обострением псориаза (в частности, увеличивается количество S. aureus) [25, 26].

 

Что касается первичности или вторичности повышенного HPV- носительства, считается, что HPV- носительство имеет первичный характер по отношению к инициации псориаза. Данное предположение основывается на том, что частота обнаружения EV-HPV в псориатических чешуйках у детей совпадает с частотой его обнаружения у взрослых [27].

 

Основываясь на представлениях об инициирующей роли бактериальных и вирусных агентов в патогенезе псориаза, мы провели исследование, целью которого стало определение наличия либо отсутствия в образцах кожи ряда микроорганизмов.

 

Материалом послужили образцы кожи, полученные методом пункционной биопсии (длина пробойника 5 мм), взятые с участков кожи, пораженных псориатическими высыпаниями, а также чешуйки кожи, полученные методом соскоба. Все участники исследования страдали распространенным вульгарным псориазом (прогрессирующая стадия). На момент взятия биопсий пациенты не получали наружной терапии как минимум сутки. Длительность заболевания составляла от нескольких месяцев до нескольких лет. В анамнезе пациенты использовали различные методы терапии (наружное лечение, иммунодепрессанты, физиолече-ние). Всего нами было обследовано 10 пациентов (6 мужчин и 4 жен-щины). Возраст больных варьиро¬вал от 25 до 60 лет. Исследование одобрено Локальным комитетом по этике при Институте общей гене-тики РАН и соответствует прин-ципам, изложенным в Декларации Хельсинкского соглашения. Биоптаты и чешуйки кожи иссле-довали методом ПЦР на предмет качественного выявления HPV (типирование не проводили), S. pyogenes. Впервые для выявления ДНК возбудителя использовались биоптаты кожи, что позволяет исключить предположение о тран- зиторной контаминации кожи бактериальными и вирусными агентами.

 

HPV обнаружили в четырех образцах (как биопсийный мате-риал, так и чешуйки), причем все полученные образцы были взяты у мужчин. В одном образце, взятом у женщины, обнаружили S. pyo¬genes (в чешуйках и биоптате). Таким образом, из полученных десяти образцов биопсийного материала и чешуек кожи пять оказались положительными (нали¬чие микроорганизмов), причем преобладал вирус папилломы человека (в четырех образцах). Бактериальный агент S. pyogenes был обнаружен в одном образце. Полученные результаты позволяют предположить, что бактериально-вирусные агенты играют ключевую роль в патогенезе псориатического процесса, и подтверждают необхо-димость дальнейшего детального изучения роли микробиоты кожи в данном аспекте.

 

 https://elibrary.ru/item.asp?id=28831381&