Новые аспекты патогенетической терапии псориаза

 

 

 

Опубликовано в журнале:  «Вестник дерматологии и венерологии» №6, 2005г.

 

 

 

О.В. ПАВЛОВА, кафедра кожных и венерических болезней лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, Москва

 

Рассмотрены современные научные сведения об этиологии и патогенезе псориаза, а также приведены результаты лечения больных распространенным вульгарным псориазом при помощи иммуномодулятора галавит. Отмечено, что галавит может быть средством патогенетического лечения псориаза, воздействующим не только на иммунную, но и на нервную систему.

 

 

 

Количество больных псориазом в разных странах составляет от 1—3 до 5—7% [1, 2]. В Швеции распространенность псориаза составляет 2,3%, в США — до 1,5%, в России — 1%. В крупных городах с численностью населения более 1 млн жителей псориазом болеют 2,5—3% жителей [3]. Актуальность проблемы псориатической болезни и важность поиска современных методов ее лечения не вызывают сомнений.

 

Этиология псориаза до конца не выяснена. Доминирующее значение в его развитии отводят генетической предрасположенности. Если болен один из родителей, риск развития псориаза у ребенка составляет 8%, если больны оба родителя, то он увеличивается до 41%. Предполагается полигенный тип наследования. У больных часто обнаруживают HLA класса I: HLA-B13, HLA-B17, HLA-Bw57, HLA-Cw6 [2]. По последним данным, можно различать псориаз двух типов. Псориаз первого типа связан с упомянутой системой HLA; этим типом страдают до 65% больных, причем заболевание чаще всего начинается в возрасте 20—25 лет. Псориаз второго типа не связан с системой HLA и возникает одинаково часто у мужчин и женщин в среднем и пожилом возрасте [1].

 

Имеются данные о связи псориаза с полиморфизмом Arg/Pro гена p53 — одного из наиболее известных генов, ответственных за программируемую клеточную гибель. Предполагается, что присутствие у больного пролинового аллеля этого гена снижает чувствительность к лечебному воздействию искусственного и естественного УФ-облучения, предрасполагая к непрерывному течению болезни без периодов ремиссии в летнее время [4].

 

Факторами, способными спровоцировать развитие псориаза, могут стать психическое и физическое перенапряжение, местная травматизация кожи, инфекции, лекарственные средства и др.

 

Патогенез псориаза складывается из многих звеньев. Основными являются нарушение кератинизации, проявляющееся изменением дифференцировки эпидермальных кератиноцитов и увеличением скорости клеточной пролиферации, иммунное воспаление и изменения в различных органах и системах.

 

Показана связь псориатического процесса с рядом иммунных изменений, из которых наибольшее значение отводится изменениям в T-клеточной системе. Выявлена связь псориаза с увеличением количества T-лимфоцитов (в основном T-хелперов) в пораженных участках кожи [5, 6] при их значительном дефиците в периферической крови [7, 8], повышением уровня активационно-пролиферативных маркеров [9, 10], повышением уровня фибронектина в плазме крови [11], продукцией антител к фибробластам кожи [12].

 

В клеточном инфильтрате при псориазе большую часть клеток составляют T-лимфоциты с фенотипом CD4+ [5]. В эпидермисе, дермоэпидермальной границе и дерме псориатических очагов, существующих менее 1 года, выявляется достоверно повышенное количество T-лимфоцитов с фенотипом CD8+, CD68+, CD45RO+; в очагах давностью более 1 года количество O-лимфоцитов с фенотипом CD8+ достоверно снижается [13].

 

В сложном взаимодействии кератиноцитов и иммуноцитов при псориазе участвуют интерлейкин (ИЛ)-8, фактор некроза опухоли α (ФНО-α), молекулы ICAM-1 [14]. Современные исследователи подчеркивают ключевую роль ФНО-α в развитии псориаза [15]; связь этого цитокина с развитием псориаза отмечалась давно [16], но впервые была подтверждена ex juvantibus в 2000 г., когда исследователи отметили значительное улучшение клинической картины псориаза у больной, которой с целью лечения болезни Крона была сделана инъекция инфликсимаба (препарата, содержащего моноклональные антитела к ФНО-α) [16].

 

Цитокиновый профиль при псориазе в основном определяется преобладанием реакций Th1-типа и значительным уменьшением иммунорегуляторного индекса [7, 8]. Количество биологически активного ИЛ-1 в коже, пораженной псориазом, снижается [18], однако в псориатических кератиноцитах повышается уровень ИЛ-1-рецепторов [19]. В пораженной коже повышен уровень ИЛ-6, который является митогеном для T-лимфоцитов и кератиноцитов, а также значительно повышен уровень ИЛ-8, индуцирующего инфильтрацию эпидермиса полиморфно-ядерными лейкоцитами [20].

 

В патогенез псориаза вовлечено и нарушение интерфероногенеза: угнетение γ-интерферонпродуцирующей способности лейкоцитов отмечается в 90% случаев, а выраженный дефицит продукции α -интерферона — у половины больных; во многих случаях угнетение продукции α - и γ-интерферона сочетается с повышением уровня сывороточного интерферона до 16—32 ед/мл [21].

 

Псориатические кератиноциты экспрессируют белки-иммуностимуляторы, которые не найдены в нормальных эпидермальных клетках, причем синтез этих белков может быть индуцирован в кератиноцитах человека γ-интерфероном. Это позволяет предположить, что γ-интерферон играет важную роль в инфильтрации лимфоцитами псориатических бляшек. Местное подкожное введение γ -интерферона приводит к псо-риатическому поражению кожи, но в то же время внутримышечное введение γ-интерферона вызывает улучшение течения псориаза у ряда больных и не оказывает никакого влияния у других [20].

 

Получены сведения о соотношении концентрации ИЛ-4 и γ-интерферона в коже и сыворотке крови у больных распространенным псориазом. Отмечено достоверное различие содержания ИЛ-4 в пораженной коже и в сыворотке крови (в коже концентрация оказалась в 1,3 раза выше). Концентрация γ-интерферона оказалась в 4,8 раза выше в сыворотке крови, чем в коже. По подсчетам, соотношение γ-ИФ/ИЛ-4 в пораженной коже составляет 34:1, а в сыворотке крови — 6:1 [22]. Данные о нарушениях клеточного звена иммунитета позволили ряду авторов рекомендовать для лечения псориаза как стимуляторы (тактивин), так и ингибиторы γ-клеточного иммунитета (тимодепрессин), причем и в том, и в другом случае была отмечена высокая эффективность препаратов [23—26]. Это говорит о том, что механизмы иммунных нарушений при псориазе изучены еще не до конца, хотя их роль в патогенезе данной болезни не вызывает сомнений.

 

Из других факторов, играющих немаловажную роль в патогенезе псориаза, необходимо отметить повышение активности перекисного окисления липидов [27, 28], гастроинтестинопатию [29] и вегетативные расстройства, имеющие четкую корреляцию с иммунными нарушениями [30]. Современные исследователи особо подчеркивают роль нейропептидов в развитии псориаза [31]. Отмечается триггерная роль стресса в срыве адаптационных систем организма, приводящем к развитию псориаза [32]. Особенности психоэмоционального состояния больных псориазом исследуются уже давно. Наиболее часто при этом отмечаются эмоциональная неустойчивость, тревожность, раздражительность и утомляемость. Высказывались предположения, что психические расстройства при псориазе главным образом имеют реактивный характер, т.е. обусловлены реакцией личности на наличие кожной болезни [33]. Однако в последних исследованиях были получены данные, согласно которым личностная (конституциональная) тревожность у больных псориазом выше реактивной (ситуативной) [34]. Вместе с тем продемонстрировано повышение ситуативной тревожности у лиц с псориазом, находящихся в условиях хронического стресса [35].

 

Подбор наиболее эффективной терапии для больного псориазом зависит от ряда факторов, к которым относятся клиническая форма псориатической болезни, распространенность поражения, степень активности (т.е. стадия заболевания), соматический статус пациента, а также возраст, пол, род занятий, особенности психики, семейные и социальные обстоятельства.

 

Наружная терапия псориаза

 

В прогрессирующую стадию при выраженных воспалительных явлениях назначают кератопластические и противовоспалительные средства (ланолиновый крем, 0,5—2% салициловую мазь, серно-салициловую мазь, 5—10% нафталановый линимент или пасту, кортикостероидные кремы, мази, лосьоны). В данной стадии заболевания исключают применение раздражающих препаратов и высоких концентраций действующих веществ.

 

В стационарную и регрессирующую стадии псориаза применяют кератолитические мази или жирные пасты, содержащие 3—5% салициловой кислоты, 10—30% нафталана, 5—10% ихтиола, березовый деготь, серу; шампуни (Фридерм деготь).

 

Другими средствами наружной терапии псориаза также являются: аналоги витамина в виде мази, крема, лосьона (кальципотриол, дайвонекс) — они удобны в применении, не пачкают белье, не имеют неприятного запаха; ПУВА-терапия, а также синтетические ретиноиды для наружного применения (таза-ротен) — достаточно эффективные препараты, которые, однако, вызывают у большинства больных раздражение кожи вокруг псориатических бляшек, требующее добавления кортикостероидных препаратов [36].

 

Системная терапия псориаза

 

Используются десенсибилизирующие средства (например, препараты кальция, 30% раствор тиосульфата натрия, 25% раствор сульфата магния); антигистаминные препараты; витамины различных групп (А, в том числе ароматические ретиноиды, В — в стационарную и регрессирующую стадии, но не в прогрессирующую, так как витамины этой группы могут вызвать обострение псориатического процесса и привести к образованию псориатической эритродермии, С, E , D и др.); средства, улучшающие периферическое кровообращение (ксантинола никотинат, пентоксифиллин и др.); гепатопротекторы; средства, влияющие на иммунную систему; психотропные препараты (валериана, транквилизаторы, антидепрессанты и др.). Внимание многих специалистов в последние годы привлекает возможность применения при псориазе препаратов, воздействующих на иммунную систему. В частности, продемонстрирована эффективность при псориазе ликопида [7], циклоспорина [37], ксимедона [38], циклоферона [21], тимодепрессина [24—26], тималина [23], полиоксидония [39]. При псориазе признано целесообразным применение и глутоксима [40, 41], хотя этот препарат повышает продукцию таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-1 и ФНО-α.

 

Применение галавита при псориазе

 

Мы сочли целесообразным добавить в комплекс традиционных средств, применяемых при псориазе, иммуномодулятор галавит. Этот препарат представляет собой низкомолекулярное соединение, обладающее не только иммуномодулирующими, но и противовоспалительными свойствами. Его основные фармакологические эффекты связаны с воздействием на функционально-метаболическую активность макрофагов. При гиперактивности этих клеток галавит обратимо ингибирует продукцию ими ФНО-α, ИЛ-1 и других провоспалительных цитокинов. Ингибирует синтез активных форм кислорода макрофагами, что создает препятствие развитию оксидативного стресса, являющегося достаточно характерным признаком псориаза [27, 28]. 
Нормализация функционального состояния макрофагов ведет к снижению уровня аутоагрессии и восстановлению функции T-лимфоцитов. Галавит модулирует процессы противоопухолевого иммунитета [43] и обладает определенной анксиолитической активностью [44].

 

Нами были обследованы 37 больных, наблюдающихся в кожно-венерологических диспансерах Москвы. В исследование включались больные в возрасте от 18 до 60 лет с достоверно установленным диагнозом «распространенный вульгарный псориаз». 
По своей структуре исследование было открытым рандомизированным с использованием метода простой рандомизации. Пациенты основной группы (n=19) получали галавит (Galavitum 0,1 г в виде ректальных суппозиториев) через день общим курсом 15 суппозиториев в сочетании с традиционным дерматологическим лечением. Пациенты контрольной группы (n=18) получали только традиционное дерматологическое лечение.

 

Традиционное лечение включало аевит по 1 капсуле 2 раза в день в течение 1 мес, препараты кальция, смазывание очагов 2% салициловой мазью (в прогрессирующую стадию) или 5% салициловой мазью (в стационарную стадию).

 

Таблица 1. 
Эффективность галавита в виде ректальных суппозиториев при распространенном вульгарном псориазе

 

Исход

Галавит (n=19)

Контроль (n=18)

абс.

%

абс.

%

Ремиссия

8

42,0

4

22,2

Значительное улучшение

7

36,0

3

16,7

Улучшение

3

15,8

8

44,5

Без изменений

1

5,3

3

16,7

 

Оценка кожного процесса проводилась путем клинического осмотра, а также использования шкалы PASI. Оценивались следующие клинические исходы: без изменений (незначительные изменения индекса PASI или их отсутствие), улучшение (снижение индекса PASI на 50—85%), значительное улучшение (снижение индекса PASI более чем на 85%), ремиссия (полное исчезновение кожных проявлений). 
Оценку исходов проводили через 1 мес лечения. Влияние галавита на состояние кожи отражено в таблице.

 

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что галавит в комплексном лечении больных псориазом способствует повышению частоты благоприятных исходов. Этот эффект может объясняться влиянием галавита на продукцию провоспалительных цитокинов (прежде всего ФНО-α), нормализующим действием препарата на T-клетки, а также его антиоксидантным действием. Определенное значение имеет и отмеченный ранее анксиолитический (противотревожный) эффект, вызываемый галавитом, что позволяет считать этот препарат средством воздействия не только на иммунную, но и на нервную систему [45, 46]. Механизмы такого воздействия объясняются тесным контактом между нервной и иммунной системой и связью обеих этих систем с кожей [47—50].

 

Таким образом, препарат галавит можно считать средством патогенетической терапии псориаза, воздействующим на интегративные системы организма и позволяющим повысить эффективность лечения.

 

https://medi.ru/info/10841/