Эффективность фиксированной комбинации кальципотриола и бетаметазона в лечении пациентов с вульгарным псориазом
Авторы:
Л. С. Круглова
ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия, 119071
О. В. Жукова
ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия, 119071
Д. Н. Серов
ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия, 119071
DOI: 10.17116/klinderma201615448-54
Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2016;15(4): 48-54
Псориаз — хроническое воспалительное заболевание с преимущественным поражением кожи, характеризующееся генетически детерминированной врожденной иммунностью, реализующейся под действием триггерных факторов воспалительным процессом в дерме, нарушением пролиферации и морфологической дифференциации кератиноцитов [1]. В настоящее время установлено, что генетический компонент в развитии псориаза составляет 60—70%, а доля средовых факторов — 30—40% [1]. Изучение генетических детерминант псориаза позволяет рассматривать это заболевание как полигенное, при котором за один и тот же фенотип могут нести ответственность различные гены.
Псориаз относится к одним из самых распространенных заболеваний кожи, которым страдает до 5% населения планеты. Согласно сведениям международной организации «Европсо», в 2010 г. на планете было зарегистрировано 125 млн больных псориазом [2]. Псориаз занимает одно из ведущих мест и в структуре кожной патологии, доля среди амбулаторных больных дерматологического профиля составляет около 5%, а среди больных дерматологических стационаров — до 40% [3]. По данным Американского национального псориатического фонда [2], распределение больных в зависимости от тяжести патологического процесса подчиняется так называемому правилу «третей» — у 2/3 больных имеются легкие и умеренные по тяжести и течению формы заболевания, когда возможно применение только топической терапии, а у 1/3 — среднетяжелые и тяжелые, что подразумевает как можно более раннее начало системной терапии.
Псориаз можно отнести к иммуноопосредованным дерматозам, так как в основе псориатических высыпаний лежит воспалительная реакция [4]. Воспалительный процесс в очагах сопровождается масштабной экспрессией MMP: моноциты экспрессируют матриксные металлопротеиназы (MMP) 1, -7, -8, и -9, макрофаги — MMP1, -2, -3, -8, -9, -10, -12, и -13, а нейтрофилы выбрасывают MMP8, -9, -25 [5]. Сравнительно недавно была показана роль в иммунном ответе T-клеток MMP19, который играет важную роль в дифференцировке T-клеток. Факт повреждения эпидермального барьера при псориазе делает исключительно важным активацию антимикробных белков и цитокинов путем превращения пробелков в их биологически активные формы. MMP играют важную роль в активации различных ростовых факторов ECM и регуляции обновления его рецепторов. В свою очередь цитокины важны для патогенеза псориаза и обладают способностью индуцировать MMP1, -2, -3, -7, -9, -12, и -14, активировать proTNFα [6].
Изучая иммунологические механизмы псориаза, большинство исследователей указывают на нарушения Т-клеточного иммунитета, которые сводятся не только к количественным изменениям, но и нарушению их функциональной активности. Считается, что активация Т-хелперного звена — один из важных механизмов в патогенезе псориаза, поскольку именно Т-хелперы стимулируют пролиферацию клеток эпидермиса за счет синтеза трансформирующего фактора роста [7]. Высыпания на коже больных сопровождаются притоком в эпидермис Т-хелперов, часть из которых активированы, что подтверждается экспрессией антигена HLA-DR. Увеличение активированных Т-хелперов отмечается на фоне повышения числа антиген-представляющих клеток Лангерганса и дендритных клеток. При псориазе в эпидермисе и верхнем слое дермы отмечается большое количество CD4+ и CD8+ лимфоцитов, при этом в прогрессирующей стадии преобладают CD4+, в дальнейшем происходит их перераспределение: в эпидермисе сосредоточиваются CD8+, в верхнем слое дермы — CD4+. Это сопровождается девиацией про- и противовоспалительных цитокинов преимущественно по пути Th1-типа. При этом наблюдаются разнообразные изменения профиля цитокинов, которые образуют регуляторную сеть и, оказывая плейотропное действие, влияют на пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов [1]. T-лимфоциты Th1/Th17 продуцируют при псориазе в первую очередь медиаторы — интерферон (ИФН-γ), интерлейкины (ИЛ-2, ИЛ-17), фактор некроза опухолей (ФНО-α) [8]. При этом следует отметить и значительную экспрессию цитокинов-регуляторов воспаления (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), регуляторов Т-клеточного иммунного ответа (ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18), регуляторов В-клеточного иммунного ответа (ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-16) [7]. Сравнительно недавно был открыт ИЛ-23 (цитокин дендритных клеток) и доказана его важная роль в развитии и манифестации псориаза. Так он вызывает дифференцировку СD4-лимфоцитов в Тh17, которые вырабатывают провоспалительные цитокины (ИЛ-17А, ИЛ-17 °F, ИЛ-22), ответственные за пролиферацию кератиноцитов. В свою очередь и сами стимулированные кератиноциты вырабатывают большое количество цитокинов, хемокинов и других провоспалительных медиаторов, наиболее важные из которых ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО. В том же направлении действуют интерферон и ИЛ-2, продуцируемые T-лимфоцитами.
Таким образом, иммуноопосредованное воспаление, приводящее к нарушению пролиферации кератиноцитов, является ведущим комплексом механизмов развития псориаза и лечение должно быть направлено прежде всего на эти механизмы. Среди топических препаратов на патогенетические причины псориаза влияет фиксированная комбинация кальципотриол/бетаметазон (мазь Дайвобет, гель Ксамиол)[9]. Фармакодинамические свойства комбинации кальципотриол/бетаметазон основаны на преобладании противовоспалительного и иммунорегуляторного эффектов, а также влиянии на дифференцировку кератиноцитов [10]. Кальципотриол — активный синтетический аналог витамина D3, который связывается с рецептором витамина D посредством чего и участвует в регулировании роста и дифференцировки кератиноцитов, снижает уровень провоспалительных цитокинов, что реализуется в противовоспалительном и иммуномодулирующем эффектах. Бетаметазон является мощным кортикостероидом, который действует, связываясь с рецепторами в цитоплазме клетки и перемещаясь к ядру, блокирует транскрипцию генов, приводя к нормализации пролиферации и дифференциации кератиноцитов, локальной иммуносупрессии и подавлению воспаления [11]. Многочисленные исследования показали высокую эффективность применения комбинации кальципотриол/бетаметазон в лечении вульгарного псориаза [12].
Материал и методы
Клинические наблюдения проходили в два этапа. Первый этап (терапия обострения) длится до 6 нед: пациентам с вульгарным псориазом назначали фиксированную комбинацию кальципотриол/бетаметазона дипропионат (Дайвобет) в течение 4 нед и при необходимости по решению врача лечение продлевалось на больший срок. На II этапе осуществляют долгосрочный контроль над заболеванием (в течение 52 нед), проводя поддерживающую терапию у 227 пациентов, из числа находившихся под наблюдением на I этапе и достигших индекса тяжести и распространенности псориатического процесса PASI 100 и 75, в этот период больным назначали либо фиксированную комбинацию кальципотриол/бетаметазон дипропионат (Дайвобет) по интермитирующей схеме, либо кальципотриол (Дайвонекс) 1—2 раза в день на 8 нед.
Среди 256 пациентов (125 (51,2%) мужчин и 131 (48,8%) женщин) в возрасте от 18 до 62 лет (медиана 38,9±5,7 года). Длительность заболевания варьировала от нескольких месяцев до 40 лет (медиана 12,2±2,6 года). У большинства больных (73,4%) была констатирована прогрессирующая стадия заболевания, у 26,6% — стационарная. Индекс PASI составил менее 15 баллов.
Критерии включения: пациенты с вульгарным псориазом, возраст старше 18 лет.
Критерии исключения: гиперчувствительность к любому из компонентов препарата; заболевания, сопровождающиеся нарушением метаболизма кальция; псориатическая эритродермия; каплевидный; пустулезный псориаз.
Эффективность терапии оценивалась с помощью индекса тяжести и распространенности псориатического процесса PASI (Psoriasis Area and Severity Index, T. Fredriksson, U. Pettersson, 1978). Суммарный индекс PASI может изменяться в диапазоне от 0 до 72 баллов, индекса GSS (Global Severity Score) — глобальная оценка тяжести — от 0 (нет кожных проявлений) до 5 (очень тяжелая степень псориаза). Для оценки влияния лечения на качество жизни больных использовался стандартизированный вопросник — ДИКЖ (Дерматологический индекс качества жизни, A. Finlay, 1994).
Конечными точками исследования считались снижение индекса PASI 100 и PASI 75, при редукции ДИКЖ на 75% и более.
Результаты и обсуждение
Через 2 нед применения комбинированного препарата у 153 (59,8%) было достигнуто PASI 50, у 18 (7,0%) — PASI 75. К концу 4-й недели терапии конечной точки PASI 100 удалось добиться у 125 (48,8%) пациентов, PASI 75 — у 69 (26,9%). Через 6 нед у 179 (69,9%) пациентов было конст атировано PASI 100, у 48 (18,8%) — PASI 75 (рис. 1). У 29 (11,3%) отмечалась положительная динамика PASI 50, но процесс носил торпидный характер, следует отметить, что большинство из этого числа пациентов имели ладонно-подошвенную локализацию вульгарного псориаза.
Рис. 1. Количество пациентов, достигших PASI 100, PASI 75, PASI 50 после применения фиксированной комбинации кальципотриол/бетаметазон.
С улучшением клинической картины отмечалась позитивная динамика и в отношение качества жизни: через 6 нед индекс ДИКЖ у пациентов с PASI 100 в среднем снизился на 82,1% с 14,5 (Q1=14,1; Q3=14,9) балла (р<0,05) до 2,8 (Q1=2,6; Q3=3,0) балла (р<0,05). У пациентов с PASI 75 индекс ДИКЖ редуцировал на 74,3% с 15,2 (Q1=14,7; Q3=15,8) балла (р<0,05) до 3,9 (Q1=3,6; Q3=4,1) балла (р<0,05). У больных с положительной динамикой, соответствующей улучшению процесса PASI 50 динамика была недостоверной: ДИКЖ снизился на 26,8% с 14,2 (Q1=13,6; Q3=13,9) балла (р<0,05) до 10,4 (Q1=9,6; Q3=11,2) балла (р<0,05).
Показатель глобальной оценки тяжести после применения фиксированной комбинации кальципотриол/бетаметазон в среднем по группе пациентов снизился на 84,2% и составил 0,3±0,1 балла против исходного 1,9±0,3 балла (р<0,01) (рис. 2).
Рис. 2. Глобальный показатель тяжести заболевания (индекс GSS, баллы) после применения фиксированной комбинации кальципотриол/бетаметазон.
После основного курса терапии 227 пациентов с достигнутой конечной точкой PASI 100 и PASI 75 были разделены на две группы: участники 1-й группы — 68 (29,9%) пациентов преимущественно с PASI 75 — использовали кальципотриол 1—2 раза в день на протяжении 8 нед, 159 (70,1%) больных 2-й группы применяли комбинированный препарат кальципотриол/бетаметазон по интермиттирующей схеме 1—2 раза в неделю в течение 52 нед.
Результаты отдаленных наблюдений показали, что у большинства пациентов (76,5%) на фоне использования кальципотриола удалось контролировать процесс на протяжении года: индекс PASI составил 1,5 (Q1=0,9; Q3=2,1) балла (р<0,01) (рис. 3). На фоне применения интермиттирующей схемы период ремиссии в течение года сохранялся у 71,7% пациентов, а индекс PASI — 1,2 (Q1=0,6; Q3=1,8) балла (рис. 4).
Рис. 3. Результаты отдаленных наблюдений: количество пациентов с сохраненной клинической ремиссией после применения поддерживающей терапии.
Рис. 4. Результаты отдаленных наблюдений: количество пациентов с сохраненной клинической ремиссией после применения интермиттирующей схемы.
Побочные эффекты в виде проходящих эритемы и зуда отмечались у 7,4% пациентов от применения мази кальципотриола. Длительное по мере необходимости, периодическое использование комбинированного препарата нежелательных явлений не вызывало, при этом ни в одном клиническом случае не отмечалось побочных эффектов, характерных для кортикостероидных топических средств, что объясняется присутствием в препарате кальципотриола, действие которого нивелирует такие симптомы, как развитие атрофии за счет нормализации пролиферативных процессов и устранения спазма сосудов вследствие положительного влияния на процессы микроциркуляции.
Заключение
Топический комбинированный препарат, содержащий кальципотриол и бетаметазон (Дайвобет) является препаратом выбора для наружного лечения вульгарного псориаза, способствует быстрому разрешению клинических проявлений заболевания и улучшению качества жизни у большинства пациентов (рис. 5, 6). Комбинация кальципотриола и бетаметазона может использоваться как для купирования обострения, так и для осуществления длительного контроля над заболеванием. Монопрепарат кальципотриола (Дайвонекс) также может быть рекомендован для поддерживающей терапии после основного курса комбинированным препаратом или иным топическим стероидом.
