Клиническая оценка комбинированной иммуносупрессивной терапии псориаза
Авторы:
В. А. Охлопков
ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России, Омск, Россия, 644099
О. В. Правдина
ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России, Омск, Россия, 644099
Д. С. Мельниченко
ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России, Омск, Россия, 644099; БУЗ Омской области «Клинический кожно-венерологический диспансер», Омск, Россия, 644001
Е. И. Полещук
ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России, Омск, Россия, 644099; БУЗ Омской области «Клинический кожно-венерологический диспансер», Омск, Россия, 644001
Т. В. Репина
БУЗ Омской области «Клинический кожно-венерологический диспансер», Омск, Россия, 644001
DOI: 10.17116/klinderma201716364-69
Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2017;16(3): 64-69
Псориаз относят к числу наиболее распространенных заболеваний кожи. Этим дерматозом страдают 1—2% населения развитых стран [1]. Вследствие высокой распространенности, хронического, нередко тяжелого течения, недостаточной ясности этиологии и патогенеза и, как следствие, несовершенства методов лечения, псориаз был и остается важной медико-социальной проблемой [2].
Выбор метода и объема терапевтических мероприятий при псориазе зависит прежде всего от тяжести процесса [3]. Пациенты со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания нуждаются в назначении системной иммуносупрессивной терапии. Применение метотрексата, синтетических ретиноидов и циклоспорина в ряде случаев сопряжено с органной токсичностью, развитием побочных эффектов и требует клинико-лабораторного контроля на протяжении всего курса лечения. При использовании биологических препаратов может возникать «феномен ускользания», тяжелые нежелательные эффекты в виде опухолей и лимфопролиферативных заболеваний. Не совсем удобным является парентеральный способ их введения, а также большим минусом является высокая стоимость курсовой терапии [4]. Таким образом, проблема поиска методов эффективной системной терапии с минимальными побочными реакциями, а также экономически доступных для больных псориазом до сих пор представляется актуальной.
Одним из самых эффективных методов лечения распространенных форм псориаза является фототерапия UVB 311 нм [5, 6]. Лечение узкополосной фототерапией эффективнее, чем широкополосной (BB-UVB, 290—320 нм), и безопаснее фотохимиотерапии [7]. Риск развития фотоповреждений кожи, полиморфных фотодерматитов, раннего старения и рака кожи при UVB-терапии 311 нм гораздо ниже, чем при фотохимиотерапии [8]. При этом, по мнению некоторых авторов [9, 10], эффективность этих двух методов практически одинакова. Это особенно интересно, поскольку для UVB-терапии в диапазоне 311 нм, в отличие от фотохимиотерапии, не требуется системного фотосенсибилизатора, следовательно, она экономически выгоднее, может применяться во время беременности и в детском возрасте, а также не требует последующей защиты после лечения [8]. В качестве основного механизма действия фототерапии UVB 311 нм в настоящее время рассматривается антипролиферативный эффект, реализуемый индукцией апоптоза [10, 11]. Фототерапию проводят как в виде монотерапии, так и в комплексе с медикаментозными средствами [1]. Комбинированные методы минимизируют продолжительность воздействия UV-излучения на пациента и снижают уровень риска возникновения побочных эффектов [3].
Другим иммуносупрессивным методом лечения является терапия псориаза препаратом натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-триптофана. Его специфические свойства позволяют избирательно подавлять функциональную активность иммунокомпетентных клеток и тормозить развитие аутоиммунных процессов, не затрагивая клетки других органов и тканей и практически не вызывая побочных эффектов [12].
Таким образом, в связи с отсутствием в литературе данных о комбинации этих двух иммуносупрессивных методов лечения данное исследование отличается актуальностью и новизной.
Цель исследования — оценить эффективность комбинированной терапии, включающей NB-UVB-воздействие и инъекции препарата натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-триптофана.
Материал и методы
На начальном этапе разработаны алгоритмы определения объема терапии в дизайне когортного открытого проспективного рандомизированного контролируемого исследования с включением 53 пациентов с вульгарным псориазом в прогрессирующей стадии. На втором этапе проведена оценка эффективности комбинированной терапии, включающей фотолечение UVB 311 нм и препарат натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-триптофана, с периодом наблюдения 21 день (средние сроки пребывания пациента в стационаре).
Выборка больных была сформирована в соответствии с критериями включения и исключения из исследования.
Критерии включения: прогрессирующая стадия вульгарного псориаза, среднетяжелая форма, что соответствует индексу площади и тяжести псориатического процесса (PASI) от 10 до 20 баллов включительно; возраст от 18 до 60 лет; давность заболевания на момент скрининга не менее 6 мес; наличие информированного согласия на участие в исследовании.
Критерии исключения: наличие декомпенсированной хронической патологии, осложненные формы псориаза, последнее лечение по поводу псориаза менее 6 мес назад, развитие побочных эффектов на получаемую терапию, нарушение режима лечения; осложненный аллергологический анамнез; алкоголизм, наркомания; прием лекарственных препаратов, которые могут влиять на течение основного заболевания.
Протокол исследования был одобрен локальным научным этическим комитетом ОмГМУ.
Набор клинического материала проводился на базе БУЗ Омской области «Клинический кожно-венерологический диспансер». Все пациенты обследованы общеклиническими методами, диагнозы выставлены на основании анамнестических данных и клинических проявлений заболевания. Клиническая картина тяжести псориаза и его динамика оценивались по индексу PASI.
При формировании исследовательской когорты были выявлены 6 пациенток, удовлетворяющих критериям включения и исключения, но имеющих противопоказания к фототерапии (наличие таких сопутствующих заболеваний, как миома матки, фиброаденомы молочных желез, узловые образования в щитовидной железе). Данные пациентки получали препарат натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-триптофана и были рассмотрены как отдельная группа (нулевая). Остальные пациенты методом рандомизации были распределены в три исследовательские группы: больные (n=16) 1-й группы получали узкополосную фототерапию по 4-дневной схеме, 2-й (n=16) — препаратом натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-триптофана, 3-й (n=16) — комбинированное лечение.
Фототерапия в диапазоне UVB 311 нм проводилась с использованием прибора UV 7002 K производства компании «Herbert Waldmann GmbH & Co. KG» (Германия). В нашей работе при лечении псориаза узкополосной UVB-терапией мы использовали методику, которая предполагает определение начальной дозы облучения в зависимости от типа кожи (по классификации В.В. Владимирова) и степени загара [9]. Облучение начинали с дозы 0,1 Дж/см2. Процедуры проводили 4 раза в неделю. При отсутствии эритемы разовую дозу повышали на каждой процедуре на 0,05—0,1 Дж/см2, при появлении слабовыраженной эритемы дозу оставляли постоянной. Во время пребывания в стационаре пациенты получали 10—12 процедур.
Терапия препаратом натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-триптофана включала два 7-дневных курса внутримышечного введения 0,1% раствора с 2-дневными перерывами. В первый курс ежедневно вводили 2,0 мл препарата, во второй курс — 1,0 мл. За время проведения исследования нежелательных эффектов препарата не наблюдали.
Комбинированная терапия предполагала сочетанное назначение двух вышеописанных методик.
Сопутствующая терапия назначалась во всех исследуемых группах строго по показаниям и включала в себя: аевит по 1 капсуле 3 раза в день 14 дней, 30% тиосульфат натрия — 10,0 внутривенно № 10. Наружно назначали 3% серно-салициловую мазь, при переходе в стационарную стадию добавляли средства базового ухода для увлажнения кожи.
Комплаентность составила 100% по всем методикам лечения.
Для объективной оценки степени тяжести течения заболевания и эффективности проводимой терапии использовали индекс PASI. Это объективный показатель, отражающий тяжесть псориатического процесса, и высоковалидный инструмент оценки эффективности проводимого лечения. В соответствии с динамикой PASI эффективность проводимого лечения оценивали следующим образом: клиническая ремиссия (снижение PASI более чем на 95%); значительное улучшение (снижение PASI на 94—75%); улучшение (снижение PASI менее чем на 74—50%); отсутствие значимого эффекта (снижение PASI менее чем на 50%); ухудшение (сохранение отрицательной динамики или дальнейшее прогрессирование процесса) [3].
Для вычисления PASI применяли разработанную компьютерную программу. На каждого больного, кроме стандартной истории болезни, заведенной в стационаре, была оформлена утвержденная индивидуальная карта, в которой фиксировалась динамика кожного процесса в ходе исследования.
Статистический анализ результатов исследования проводили с использованием пакета программ Statistica v.6 («Statsoft Inc.», США), Microsoft Office Excel 2007). Описательная статистика количественных признаков представлена средними и среднеквадратическими отклонениями (в формате M±SD). Применялись непараметрические методы (метод Краскела—Уоллиса для сравнения трех независимых групп, в случае принятия альтернативной гипотезы — тест Манна—Уитни с парным сравнением групп) [13]. Различия считали статистически значимыми при р<0,05, значения уровня значимости приведены в виде р=0,000.
Результаты
В отдельной группе пациенток, имеющих противопоказания к фототерапии (сопутствующие заболевания — миома матки, фиброаденомы молочных желез, узловые образования в щитовидной железе), получающих препарат натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-триптофана, было 6 женщин в возрасте от 28 до 60 лет (средний возраст 46,67 года). Длительность заболевания варьировала от 17 до 43 лет, в среднем составив 32,17 года. Значения индекса PASI до лечения колебались от 12,2 до 18,6 балла, после курса лечения — от 4,2 до 2,0 баллов. Значения ΔPASI, соответствующие степени улучшения, составили от 75,29 до 88,02%.
В 1-ю группу (n=16) больных, получавших лечение методом UVB 311 нм, входили лица в возрасте от 19 до 60 лет (средний возраст 34,38 года). Длительность заболевания варьировала от 1 года до 26 лет, в среднем составив 13,86 года. Значения индекса PASI до лечения колебались от 10,6 до 20,0 баллов, после курса UVB 311 нм — от 8,4 до 1,2 балла. Значения ΔPASI, соответствующие степени улучшения, составили от 58 до 90,91%.
Во 2-ю группу (n=16) больных, получавших терапию препаратом натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-триптофана, были включены лица в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст 37 лет). Длительность заболевания варьировала от 1 года до 44 лет, в среднем составив 12,75 года. Значения индекса PASI до лечения колебались от 10,0 до 19,2 балла, после текущего курса лечения — от 6,6 до 1,5 балла, ΔPASI — от 42,11 до 85%.
В 3-ю группу (n=16) больных, получавших комбинированную терапию методом UVB 311 нм и препаратом натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-триптофана, были включены лица в возрасте от 18 до 59 лет (средний возраст 28,75 года). Длительность заболевания варьировала от 1 года до 31 года, в среднем составив 10,25 года. Значения индекса PASI до лечения колебались от 10,0 до 20,0 баллов, после текущего курса лечения — от 5,4 до 0 баллов, ΔPASI — от 62,5 до 100%.
Сравнительный анализ клинических показателей (возраст, длительность заболевания, значения индекса PASI до лечения) у больных 1—3-й групп, не выявил статистических различий (p>0,05). Данные представлены в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика клинических показателей (M±SD) и эффективности терапии (ΔPASI) у больных 1—3-й групп
В результате лечения наблюдалась положительная стабильная динамика индекса PASI во всех группах. Как видно из таблицы, в конце 1-й и 2-й недели лечения показатели PASI были сопоставимы. Наиболее значимым было различие в индексах PASI на 21-й день лечения (р=0,008). При парном сравнении групп получены достоверные различия между индексами PASI 1-й и 3-й групп (р=0,046), 2-й и 3-й групп (р=0,002), но не было различий между индексами PASI 1-й и 2-й групп (р=0,3). В группе, получающей комбинированную терапию, снижение индекса PASI за 3 недели лечения было достоверно больше, чем в двух других группах. Сравнительный анализ индексов PASI на 7-й, 14-й и 21-й дни лечения среди трех исследуемых групп показан на рисунке.
Рисунок. Сравнительный анализ индексов PASI у пациентов, получающих разные схемы терапии (баллы).
Показатели ΔPASI за курс лечения были высокими во всех группах, но при этом между ними наблюдались достоверные различия (р=0,0004). Так, в 3-й группе эффективность лечения была выше, чем в 1-й (р=0,01) и 2-й группах (р=0,0001), но между 1-й и 2-й группами эффективность была сопоставимой (р=0,13).
Клиническая ремиссия (ΔPASI>95%) наблюдалась у 31,25% больных в 3-й группе и отсутствовала в 1-й и 2-й. Доли больных со «значительным улучшением» и «улучшением» в 1-й, 2-й и 3-й группах были сопоставимы. Отсутствие значимого эффекта от проводимой терапии (ΔPASI<50%) отмечалось у одного пациента 2-й группы, что составило 6,25% от общего количества больных и не являлось статистически значимым случаем (р=0,37).
Итак, комбинированный метод лечения показал наиболее высокую эффективность, в связи с чем представляется интересным оценить, среди какой категории больных его применение является наиболее успешным.
Из приведенных показателей в табл. 2 и 3 видно, что единичный случай наименее эффективного лечения (ΔPASI>50—74%) был зафиксирован у пациента с давностью заболевания 5—15 лет, получавшего в прошлом терапию цитостатиками. Как известно, иммуносупрессивная терапия может менять характер течения патологического процесса, повышая рефрактерность псориаза к другим видам лечения. Поэтому данный результат можно назвать ожидаемым, но в то же время он не является статистически значимым. В остальном видно, что давность заболевания и наличие фото- и фотохимиотерапевтических методов лечения в анамнезе существенно не влияют на эффективность комбинированной терапии.
Таблица 2. Клиническая эффективность комбинированной терапии больных вульгарным псориазом в зависимости от длительности заболевания
Таблица 3. Клиническая эффективность комбинированной терапии больных вульгарным псориазом в зависимости от видов терапии в анамнезе
Обсуждение
В ходе проведенного исследования установлена высокая эффективность комбинированного метода лечения у больных со среднетяжелыми формами вульгарного псориаза. Комбинированная методика заключается в сочетании узкополосной фототерапии с инъекциями препарата натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-трип-тофана, что обеспечивает стабильную положительную динамику патологического процесса и в 31,25% случаев позволяет пациентам достичь клинической ремиссии еще во время их пребывания в стационаре. Подобный эффект не наблюдали в других исследовательских группах, получающих монотерапию в виде UVB 311 нм или препарат натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-трип-тофана. Ввиду быстрой положительной динамики патологического процесса возможно уменьшение сроков госпитализации, а также сокращение курсов фототерапевтического воздействия и снижение риска фотостарения кожи, что вероятно при длительной UVB-311 терапии. Преимуществом комбинированного метода является также и то, что на его эффективность не влияют давность заболевания и наличие фото- и фотохимиотерапевтических методов лечения в анамнезе пациента.
Выводы
Внедрение комбинированного метода в виде сочетания фототерапии UVB 311 нм и препарата натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-триптофана является оправданным у больных со среднетяжелыми формами псориаза, так как этот метод отличается более высокой эффективностью (89,75%) по сравнению с монотерапией UVB 311 нм. Достижение быстрой клинической ремиссии в части случаев (31,25%) позволит сократить длительность пребывания пациента в стационаре и сократить число курсов фототерапевтического воздействия.
