Нужны ли гепатопротекторы в лечении больных с тяжелыми формами псориаза?

 

 

 

 

ГБУ СО Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии. 620076, Россия, Екатеринбург, ул. Щербакова, д. 8

Проведена оценка клинической эффективности комплексной терапии с включением комбинированного гепатопротектора (эссенциальные фосфолипиды + метионин) у больных с тяжелыми формами псориаза. Оценивались индексы тяжести псориатического процесса и биохимические показатели функции печени. В результате лечения с использованием комбинированного гепатопротектора констатировано отчетливое статистически достоверное уменьшение индексов тяжести псориаза, нормализация биохимических показателей печени.
Ключевые слова: псориаз, гепатопротекторы, эссенциальные фосфолипиды, метионин, цитостатическая терапия.
*letaeva82@mail.ru
Для цитирования: Летаева О.В., Кащеева Я.В., Киселева Н.В. Нужны ли гепатопротекторы в лечении больных с тяжелыми формами псориаза? Consilium Medicum. Дерматология (Прил.). 2016; 3: 18–23.

It is necessary to appoint hepatoprotectors in the treatment of patients with severe forms of psoriasis?

 

O.V.Letaeva*, Ya.V.Kashcheeva, N.V.Kiseleva
Ural Research Institute of Dermatovenereology and Immunopathology. 620076, Russian Federation, Ekaterinburg, ul. Shcherbakova, d. 8



Assessment of clinical efficiency of complex therapy with inclusion of combined hepatoprotector (essential phospholipids + methionine) in patients with severe forms of psoriasis. Estimated indices of severity of psoriasis and biochemical indicators of liver function. As a result of treatment using the combined hepatoprotector found a clear statistically significant decrease in indices of severity of psoriasis, normalization of biochemical parameters of the liver.
Key words: psoriasis, medications, essential phospholipids, methionine, cytotoxic therapy.
*letaeva82@mail.ru
For citation: Letaeva O.V., Kashcheeva Ya.V., Kiseleva N.V. It is necessary to appoint hepatoprotectors in the treatment of patients with severe forms of psoriasis? Consilium Medicum. Dermatology (Suppl.). 2016; 3: 18–23.


Псориаз является распространенным хроническим воспалительным заболеванием кожи и суставов. Причина болезни остается неясной. Несмотря на огромное количество предлагаемых гипотез, ни одна не является общепризнанной. На практике врачу всегда необходимо решать, использовать ли только наружные методы лечения или назначать их в сочетании с какой-либо системной терапией в целях повышения эффективности лечения и удлинения ремиссии.
Увеличение количества тяжелых, резистентных к различным методам лечения форм псориаза, повышение частоты поражения суставов обусловливает учащение случаев длительной нетрудоспособности и инвалидизации. Псориаз значительно ухудшает качество жизни пациентов [1, 2]. Исследования последних лет доказывают, что тяжелые формы псориаза сочетаются с высоким риском развития коморбидной патологии на фоне дислипидемии, что приводит к формированию атеросклеротических явлений, сердечно-сосудистым заболеваниям (инфаркт миокарда, инсульт) с одновременным усугублением тяжести течения дерматоза, изменениям на биохимическом уровне, сопровождающимся увеличением уровня атерогенных липидов, холестерола и триглицеридов в сыворотке крови [3–5]. Тяжесть заболевания, определяемая распространенностью процесса и выраженностью симптомов поражения кожи (значение индекса PASI – Psoriasis Area and Severity Index – более 10 баллов) требует проведения фотохимио- или комплексной системной терапии [2, 6]. Основным патогенетическим подходом к системной терапии заболевания является применение препаратов, подавляющих гиперпролиферацию кератиноцитов, таких как метотрексат. Существует вероятность формирования осложнений и побочных эффектов при проведении иммуносупрессирующей терапии: лейкопении, нейтропении, лимфопении, тромбоцитопении, анемии; эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта; повышения активности печеночных трансаминаз и др. [2, 7–8]. При проведении фотохимиотерапии с пероральным применением фотосенсибилизаторов больных могут беспокоить разные диспепсические явления (тошнота, дискомфорт в эпигастральной области) [2]. В случае развития осложнений проведение терапии иммуносупрессивными средствами приостанавливается, что приводит к снижению качества лечения тяжелых форм псориаза.
Поражения печени при псориазе занимают существенное место, так как именно она представляет собой центральный орган химического гомеостаза, участвующий во всех видах обменов, реализующий синтетическую и, что немаловажно, детоксикационную функции.
Сведения о повышенной частоте дислипопротеинемий при псориазе встречается довольно часто. Изменения в обмене липидов некоторыми авторами рассматривается как своеобразный «липоидоз» кожи, или «холестериновый» диатез. Одним из факторов, предрасполагающих к этому, являются нарушения со стороны гепатобилиарной системы, которые при псориазе занимают существенное место в семиотике органопатий, так как именно печень испытывает особую фармакологическую нагрузку при лечении тяжелых форм псориаза, что связано с повреждающим действием свободных радикалов – продуктов перекисного окисления липидов на мембраны гепатоцитов [9]. Разнообразный спектр гепатоцеллюлярной патологии при псориазе определяет выбор лекарственных препаратов, обладающих в полной мере широким профилем эффективности и безопасности. Таковыми в настоящее время принято считать гепатопротекторы [10]. Несмотря на значительное количество публикаций, рассматривающих воздействие гепатопротекторов на различные механизмы патогенеза гепатопатий при псориазе, данные о комплексной клинико-лабораторной оценке влияния данных препаратов на течение псориатического процесса разнонаправленны [11–14].
Стандартом терапии среди гепатопротекторов на сегодня являются эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) – незаменимые средства для развития и функционирования клеток печени. Фосфатидилхолином обычно представлена основная фракция ЭФЛ, которая является главным компонентом биологических мембран. Попадая в организм, фосфатидилхолин восстанавливает целостность мембран пораженных клеток печени и активирует расположенные в мембране фосфолипидзависимые ферменты, нормализуя тем самым проницаемость и усиливая дезинтоксикационный и экскреторный потенциал клеток печени. Комбинации нескольких действующих веществ с разными механизмами действия оказывают более быстрый и выраженный эффект по сравнению с монотерапией. Одним из таких примеров может служить комбинация ЭФЛ с метионином. Метионин – незаменимая аминокислота, которая является источником метильных групп. Особая роль этой аминокислоты в обмене веществ связана с тем, что метильная группа подвижна и может передаваться на другие соединения. Важным аспектом действия метионина остается участие в обмене глутатиона, защищающего гепатоциты от токсического повреждения свободными радикалами. Участвуя в реакциях сульфатирования, метионин играет важную роль в детоксикации метаболитов, токсичных желчных кислот [15, 16]. При одновременном приеме метионин и ЭФЛ усиливают действие друг друга, являясь источником эндогенных и экзогенных фосфолипидов соответственно, улучшают функциональное состояние клеток печени и оказывают гепатопротекторный, гиполипидемический и противовоспалительный эффекты [17].
Учитывая сложность и многопрофильность терапии больных с тяжелым псориазом (метотрексат, фотохимиотерапия и др.), выбор комбинированного метода лечения должен способствовать минимизации риска развития нежелательных явлений и снижению агрессивного влияния предшествующих стандартных методов терапии.
Целью исследования явилось изучение клинической эффективности комплексной терапии с включением препарата Эслидин® (ЭФЛ + метионин) у больных с тяжелыми формами псориаза.

Материалы и методы

Исследование одноцентровое открытое сравнительное. Место проведения – клиника и лаборатория ГБУ СО «УрНИИДВиИ».
Исследуемая группа (1-я, n=30): больные с псориазом с распространенным процессом среднетяжелого и тяжелого течения (индекс PASI более 10 баллов, площадь поражения кожи более 10%). В составе комплексной стандартной терапии дополнительно назначался комбинированный гепатопротектор (ЭФЛ 300 мг + метионин 100 мг) – 2 капсулы 3 раза в день 3 мес.
Группа контроля (2-я, n=30) больные с псориазом с распространенным процессом среднетяжелого и тяжелого течения (индекс PASI более 10 баллов, площадь поражения кожи более 10%), получавшие стандартную терапию.
Стандартная терапия включала цитостатические препараты (метотрексат), фотохимиотерапию с пероральным применением фотосенсибилизатора (метоксален), препараты кальция (кальция глюконат), антигистаминные (цетиризин), производные пурина (пентоксифиллин), фолиевую кислоту, топические глюкокортикостероиды с высокой активностью (бетаметазон, мометазон) в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи при псориазе.
Дозировки и продолжительность стандартной терапии были следующие: метотрексат 15–20 мг в неделю 3 тура, кальция глюконат 10% 5 мл внутримышечно 10 дней, цетиризин (0,01) 1 таблетка 1 раз в день 10 дней, пентоксифиллин 5 мл + натрия хлорид 0,9% 200 мл внутривенно капельно №5, пентоксифиллин (0,1) 1 таблетка 3 раза в день 20 дней (после окончания инфузионной терапии с пентоксифиллином), фолиевая кислота (0,001) 5 таблеток через 12 ч после приема метотрексата, бетаметазон мазь (0,05%) наружно тонким слоем на высыпания 2 раза в день – 2–4 нед или мометазон 0,1% мазь 1 раз в день 2–4 нед. Фотохимиотерапия проводилась 4 раза в неделю: после приема пищи больному назначают внутрь фотосенсибилизатор метоксален в дозе из расчета 0,6–0,8 мг/кг массы тела. Через 2 ч проводилось ультрафиолетовое облучение с длиной волны 320–400 нм. Общий курс – 10–12 процедур. При наличии стойкого гиперкератоза в псориатических очагах предварительно назначалась салициловая мазь 2–5% 2 раза в день в течение 2–3 дней.
Для оценки тяжести псориаза, площади поражения кожного покрова проводили расчет индекса PASI с определением площади пораженной поверхности тела и интенсивности основных симптомов: выраженность гиперемии, инфильтрации, шелушения высыпаний в баллах 0–3; до начала исследования и после его окончания.
Лабораторные исследования включали биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, глобулины, соотношение альбумин/глобулин, глюкоза, билирубин общий, билирубин прямой, билирубин непрямой, холестерол, триглицериды, мочевина, креатинин, аспартатаминотрансфераза – АСТ, аланинаминотрансфераза – АЛТ, щелочная фосфатаза), проводились до начала исследования и после его окончания (3 мес). Определение концентрации альбумина осуществлялось реакцией с бромкрезоловым зеленым, глюкозы – гексокиназным методом, билирубина общего и прямого – диазореакцией, холестерола и триглицеридов – ферментативными методами, мочевины – уреазным методом, креатинина – кинетическим методом с пикриновой кислотой по Яффе, активности АСТ и АЛТ – методом IFCC, щелочной фосфатазы – реакцией с п-нитрофенилфосфатом.
Критерии включения:
• установленный диагноз «псориаз» с анамнезом заболевания более 1 года;
• возраст пациентов от 18–60 лет, бляшечный псориаз, прогрессирующая стадия;
• отсутствие гепатопротективной терапии в течение 3 мес, предшествующих исследованию;
• подписанное информированное согласие;
• возможность пациента следовать инструкциям к лечению.
Критерии исключения:
• возраст пациентов до 18 и старше 60 лет;
• беременность и период грудного вскармливания;
• хронические вирусные гепатиты В и С, ВИЧ-инфекция;
• осложненные формы псориаза (эритродермия, экссудативный и пустулезный псориаз);
• отказ пациента от исследования;
• индивидуальная непереносимость компонентов исследуемого препарата;
• отсутствие возможности больным выполнять инструкцию к лечению.

Описание периодов исследования

Первый период – скрининг. В течение 1 нед исследования (0-й визит) проводились скрининг пациентов, верификация клинического диагноза, лабораторные обследования, оценка критериев включения и исключения, выбор метода фоновой терапии.
Второй период (1-й визит) – назначение стандартной терапии пациентам группы контроля и российского комбинированного гепатопротектора (ЭФЛ + метионин) по 2 капсулы 3 раза в день 3 мес в комплексе со стандартной терапией пациентам исследуемой группы.
Третий период (2-й визит) – оценка клинической эффективности, динамика индекса PASI, биохимический анализ крови в динамике, оценка переносимости лечения, фиксация нежелательных явлений.
Статистическая обработка материала проводилась с помощью программы Microsoft Office Excel XP. Проведено исчисление средних показателей (M±m) в каждой из групп. Для сравнения двух независимых групп по количественному признаку использован критерий Манна–Уитни. Для сравнения двух зависимых групп использован критерий Уилкоксона.

Результаты и обсуждение

5r-1.jpgИсследуемая группа включила 30 больных с псориазом с распространенным процессом среднетяжелого и тяжелого течения, из которых 12 женщин и 18 мужчин. Средний возраст пациентов составил 40,1 года. Индекс PASI до начала исследования – от 17 до 26 баллов (21,8±0,64 балла). Контрольная группа – 30 пациентов с распространенным процессом среднетяжелого и тяжелого течения, из которых 10 женщин и 20 мужчин. Средний возраст больных – 41,8 года. Индекс PASI до начала исследования составил от 17 до 24 баллов (20,69±0,63 балла). Исследуемая и контрольная группы сопоставимы по полу и возрасту (р>0,05).
До лечения у всех пациентов отмечено повышение индекса PASI. На фоне проведенной терапии нами констатировано статистически значимое уменьшение данного индекса. После комплексного лечения с включением гепатопротектора показатель регресса индекса PASI по отношению к состоянию до лечения составил 76,1% (р<0,05), в то время как по окончании терапии в контрольной группе регресс индекса PASI составил 64,3%. В исследуемой группе клиническая ремиссия была достигнута у 83,8±6,2%, значительное улучшение – у 16,2±5,4%, в то время как в контрольной группе клиническая ремиссия достигнута у 70,1±8,4%, значительное улучшение – у 20,9±8,2%. Длительность курса стационарного лечения в исследуемой и контрольной группах составила 25,4±1,7 и 26,6±2,3 дня соответственно.
Таким образом, более отчетливое разрешение высыпаний на коже у больных с псориазом констатировано у лиц, получивших в составе комплексной терапии комбинированный гепатопротектор (Эслидин®); рис. 1.
Анализ изменений концентрации общего белка, альбумина, глобулина, мочевины, глюкозы, креатинина как до лечения, так и после лечения в обеих группах не выявил отличий от нормативных показателей.
Исходно повышенный уровень общего холестерина в обеих группах, составивший в группе лечения 6,06 ммоль/л, группе контроля – 5,95 ммоль/л, к моменту окончания исследования снизился по-разному: в группе лечения до 4,63 ммоль/л (р<0,05), в то время как в группе контроля наблюдалась только тенденция к снижению – до 5,49 ммоль/л. Уровень триглицеридов в сыворотке крови в исследуемой группе составил 2,07 ммоль/л, в контрольной группе исходно повышенный уровень триглицеридов – 2,14 ммоль/л. Курс лечения препаратом Эслидин® приводил к достоверному снижению уровня триглицеридов в сыворотке крови до нормативных значений, в то время как в группе контроля данный показатель имел только тенденцию к снижению (р<0,1); табл. 1.
5t-1-2.jpgПолученные нами данные в исследуемой группе свидетельствуют об улучшении показателей липидного спектра, что приводит к снижению риска атерогенных проявлений у пациентов с тяжелыми формами псориаза и уменьшению риска кардиоваскулярных заболеваний.
При оценке функциональных показателей печени у пациентов обеих групп отмечено повышение показателей общего билирубина (21,56 мкмоль/л) и печеночных трансаминаз (АЛТ – 71,27 МЕ/л и АСТ – 52,35 МЕ/л). После комплексной терапии с включением гепатопротектора установлены достоверное снижение уровня общего билирубина до 13,8 мкмоль/л за счет непрямой фракции билирубина (снижение показателя до 8,5 мкмоль/л), нормализация показателей АЛТ до 40,86 МЕ/Л и АСТ до 26,95 МЕ/л. В контрольной группе на фоне применения стандартной терапии статистически достоверных изменений концентрации исследуемых ферментов в крови не выявлялось (табл. 2).
За время исследования нежелательных явлений при приеме гепатопротектора зарегистрировано не было. В контрольной группе 4 (13,3%) пациента предъявляли жалобы на сильную тошноту после применения пероральных фотосенсибилизаторов.

Клинический пример

5r-2-3.jpgПациент Б., 54 года. Находился на стационарном лечении в ГБУ СО «УрНИИДВиИ» с диагнозом: распространенный крупнобляшечный псориаз с площадью поражения 60%, стадия прогрессирования, торпидное течение (рис. 2).
Анамнез заболевания: длительность – 15 лет. В течение 11 лет обострения наблюдались 1 раз в год и реже. Площадь поражения составляла не более 40%, регулярно наблюдался у дерматологов по месту жительства. В течение 3 лет обострения стали чаще (2–3 раза в год), увеличилась площадь поражения кожи (более 50%). Регулярное применение наружных глюкокортикостероидов высокой степени активности приносит минимальный эффект и кратковременное улучшение. После проведения фотохимиотерапии с использованием системных фотосенсибилизаторов улучшение сохранялось в течение 3–4 мес. Последнее обострение в течение 8 мес. По рекомендации дерматологов проведено лечение: натрия тиосульфат 30% 10 мл внутривенно струйно №10; хлоропиромин 25 мг 3 раза в день 10 дней, ретинола ацетат 33 000 Ме 3 раза в день 1 мес. Наружно: мометазон крем, салициловая 2% мазь, кальципотриол крем. В связи с прогрессированием кожного процесса и неэффективностью амбулаторного лечения госпитализирован для коррекции терапии.
При обследовании до лечения: общий анализ крови: эритроциты – 4,88×1012/л, гемоглобин – 146 г/л, тромбоциты 192×109/л, лейкоциты – 7,9×109/л, эозинофилы – 3%, нейтрофилы – 72%, лимфоциты – 20%, моноциты – 4%, СОЭ – 4 мм/ч; общий анализ мочи в пределах нормы. Биохимический анализ крови: общий белок – 70,0 г/л, альбумин – 40,4 г/л, глобулины – 29,6 г/л, билирубин общий – 8,1 мкмоль/л, билирубин прямой – 2,2 мкмоль/л, билирубин непрямой – 5,9 мкмоль/л, глюкоза – 4,78 ммоль/л, холестерин – 4,28 ммоль/л, триглицериды – 1,91 ммоль/л, креатинин – 62,6мкмоль/л, мочевина – 3,50 ммоль/л, АЛТ – 49,80 МЕ/л, АСТ – 54,3 МЕ/л, щелочная фосфатаза – 84,8 МЕ/л, амилаза 32,2 МЕ/л. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: диффузные изменения в печени по типу стеатоза. Признаки хронического холецистита, хронического панкреатита.
Проведено лечение: метотрексат 20 мг 1 раз в неделю – 3 тура, фолиевая кислота 5 мг однократно, цетиризин 10 мг 1 раз в день, пентоксифиллин 5 мл + натрия хлорид 0,9% 200 мл внутривенно капельно №5. Пиридоксина гидрохлорид 1 мл внутримышечно №10. Наружно: бетаметазон крем, салициловая 2% мазь. Физиотерапия: фотохимиотерапия с пероральным применением фотосенсибилизатора №10.
При повторном исследовании биохимического анализа крови после проведения 1 тура цитостатической терапии установлено увеличение активности трансаминаз (АЛТ – 84,80 МЕ/л, АСТ – 71,20 МЕ/л). Дополнительно к лечению назначен комбинированный гепатопротектор (ЭФЛ + метионин) 2 капсулы 3 раза в день. На фоне применения гепатопротектора при повторных турах цитостатической терапии увеличения активности трансаминаз не наблюдалось. После окончания терапии высыпания регрессировали с сохранением остаточной пигментации (рис. 3).
Общий анализ крови и общий анализ мочи без отклонений. Биохимический анализ крови через 1 мес применения препарата Эслидин®: общий белок – 66,0 г/л, альбумин – 43,7 г/л, глобулины – 22,3 г/л, билирубин общий – 12,3 мкмоль/л, билирубин прямой – 4,60 мкмоль/л, билирубин непрямой – 7,7 мкмоль/л, глюкоза – 4,59 ммоль/л, холестерин – 4,71 ммоль/л, триглицериды – 1,46 ммоль/л, креатинин – 61,3 мкмоль/л, мочевина – 4,0 ммоль/л, АЛТ – 61,2 МЕ/л, АСТ – 58,3 МЕ/л, щелочная фосфатаза – 84,1 МЕ/л, амилаза – 34,6 МЕ/л. В биохимическом анализе крови отмечено снижение активности печеночных трансаминаз, но показатели были выше референсных значений. Пациенту рекомендовано продолжить прием комбинированного гепатопротектора (ЭФЛ + метионин) в течение 2 мес (общий курс 3 мес).
Через 3 мес после окончания терапии сохранялась клиническая ремиссия. Результаты биохимического анализа крови через 3 мес: общий белок – 70,0 г/л, альбумин – 42,4 г/л, глобулины – 27,6 г/л, билирубин общий – 11,2 мкмоль/л, билирубин прямой – 3,60 мкмоль/л, билирубин непрямой – 7,6 мкмоль/л, глюкоза – 4,6 ммоль/л, холестерин – 4,77 ммоль/л, триглицериды – 0,46 ммоль/л, креатинин – 64,6 мкмоль/л, мочевина – 5,3 ммоль/л, АЛТ – 40,2 МЕ/л, АСТ – 38,5 МЕ/л, щелочная фосфатаза – 53,2 МЕ/л, амилаза – 36,1 МЕ/л.
Таким образом, у пациентов с тяжелыми формами псориаза, в комплексную терапию которых входили гепатотоксичные препараты, включение гепатопротектора Эслидин® способствовало более отчетливому разрешению псориатических высыпаний на коже, что, вероятно, связано с опосредованным участием в процессах кератинизации и детоксикационной активностью препарата. Нормализация показателей функции печени позволяет предположить наличие не только гепатопротекторного, но и компенсаторного механизма препарата.

Заключение

5r-4.jpgРезультаты исследования показали высокую эффективность комбинированной терапии ЭФЛ + метионин у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени на фоне применения гепатотоксичных препаратов (метотрексата и фотосенсибилизаторов для фотохимиотерапии).
У больных со среднетяжелым и тяжелым псориазом в стадии прогрессирования, принимающих цитостатическую терапию, включение в комплексную терапию препарата Эслидин® (ЭФЛ 300 мг + метионин 100 мг) 2 капсулы 3 раза в день 3 мес является вполне обоснованным, способствует более быстрому достижению клинической ремиссии, что подтверждается динамикой регресса индекса PASI (76,1%); рис. 4, а, б. Улучшение показателей липидного спектра приводит к снижению риска атерогенных проявлений у пациентов с тяжелыми формами псориаза, что способствует протекции кардиоваскулярных заболеваний у данных больных. При введении в схему базисной терапии препарата цитопротективного действия, обладающего детоксикационными и антиоксидантными свойствами, происходит не только нормализация ферментативной активности печени и липидного спектра крови, но и усиление компенсаторного механизма печени от агрессивного влияния гепатотоксичных препаратов, что позволяет рекомендовать повторное применение комбинации ЭФЛ и метионина при очередных обострениях тяжелых форм псориаза.
Таким образом, при выборе терапии врачу необходимо учитывать мультифакториальность заболевания и функциональную целостность организма больного. Комбинация ЭФЛ + метионин в составе комплексной терапии у пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом позволяет улучшить показатели липидного спектра, ферментов печени и псориатических высыпаний на коже.
Использование препарата Эслидин® у пациентов с псориазом позволяет не только нормализовать основные биохимические показатели печени, уменьшая выраженность цитолиза и холестаза, но и способствует более отчетливому разрешению псориатических высыпаний на коже.


Сведения об авторах
Летаева Ольга Владимировна – канд. мед. наук, зав. отд-нием дерматовенерологии ГБУ СО УрНИИДВиИ
Кащеева Яна Викторовна – канд. мед. наук, врач высшей категории ГБУ СО УрНИИДВиИ
Киселева Наталья Валерьевна – биолог клинико-диагностической лаб. высшей категории ГБУ СО УрНИИДВиИ

https://dermatology.con-med.ru/article/232047/?sphrase_id=396053