Молекула с большими возможностями для лечения псориаза

 

 

 

Номера страниц в выпуске: 5-9

 

Д.В.Заславский*1, А.В.Соболев2, С.В.Скрек3, А.А.Юновидова2,3, Э.И.Халилова3, Д.А.Ветлицкий3

 

1ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России. 194100, Россия, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2; 2ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» Минздрава России. 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; 3ООО «Клиника кожных болезней Пьера Волькенштейна». 191123, Россия, Санкт-Петербург, ул. Рылеева, д. 24 *venerology@gmail.com

 

Открытие новых ультраструктур клеток и способов передачи клеточного сигнала позволило определить новые стратегические мишени в развитии хронического воспаления. Так, появление новых фармакологических групп, таких как малые молекулы, позволило заново взглянуть на проблему лечения псориаза у пациентов с сопутствующей патологией. Оптимизация терапевтического алгоритма, выбор оптимальной модели пациента для терапии, как и определение соотношений риска нежелательных явлений и пользы от лечения является главной задачей практикующего врача, которую позволяют более оперативно решать новые лекарственные молекулы. 
Ключевые слова: псориаз, псориатический артрит, апремиласт, малые молекулы.

Для цитирования: Заславский Д.В., Соболев А.В., Скрек С.В. и др. Малая молекула с большими возможностями для лечения псориаза. Дерматология (Прил. к журн.
Consilium Medicum). 2019; 1: 5–9.
DOI: 10.26442/24143537.2019.1.180163

 

Введение

 

Псориаз – это системное иммуноассоциированное мультифакторное воспалительное заболевание с доминирующим значением в развитии генетических факторов, характеризующееся ускоренной пролиферацией эпидермоцитов и нарушением их дифференцировки, проявляющееся поражением кожи, ногтевых пластинок и суставов. Распространенность псориаза очень различается (от 1% в Азии до 8,5% в Норвегии) [1].
Основу патофизиологического процесса при псориазе представляет хронический дисбаланс выработки про- и противовоспалительных цитокинов в тканях, результатом которого является непропорциональный иммунный ответ, сопровождающий развитие хронического воспаления [2].
Количество триггерных факторов, способных активировать патогенетическую цепь этой болезни, велико. Основные провоцирующие факторы: генные мутации, стресс, бактериальные инфекции (стрептококковый фарингит), смена климата, курение или прием алкоголя, ожирение, травмы, хронические заболевания и прием ряда лекарственных препаратов (b-адреноблокаторов, препаратов лития, нестероидных противовоспалительных препаратов – НПВП, интерферонов, тербинафина, блокаторов кальциевых каналов, противомалярийных средств). У больных псориазом имеет место выраженная активация коры надпочечников, проявляющаяся значительным повышением концентрации кортизола по сравнению с контрольной группой [3]. Также у больных псориазом выявлена тенденция к увеличению уровня пролактина [3]. Коморбидными состояниями при псориазе являются метаболический синдром, артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа, дислипидемия, абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность.
Первичным морфологическим элементом при псориазе является четко отграниченная от здоровой кожи эпидермодермальная папула розового или красного цвета, покрытая рыхлыми серебристо-белыми чешуйками. Процесс начинается с появления милиарных папул, которые постепенно увеличиваются в размерах, превращаясь в лентикулярные и нумулярные. Папулы могут сливаться друг с другом и образовывать бляшки (рис. 1).

 

 

 

 

 

 

 



Изменения в суставах отмечаются примерно у 5–7% больных псориазом. В Российской Федерации согласно данным Федерального статистического наблюдения в 2014 г. заболеваемость псориатическим артритом составила 2,3 случая на 100 тыс. населения, распространенность – 12,6 случая на 100 тыс. населения. Псориатическая артропатия может протекать либо по типу моно- или олигоартрита, либо в виде полиартрита. Псориатический артрит чаще возникает параллельно с кожными поражениями или несколько позже, а в некоторых случаях суставной синдром даже может предшествовать кожным высыпаниям. Поражение суставов обычно начинается с дистальных межфаланговых суставов кистей и стоп. Постепенно в процесс вовлекаются средние и крупные сочленения, включая и позвоночник. В начале артропатического процесса больные жалуются лишь на скованность и болевые ощущения, а затем возникает отечность, ограниченность в движениях суставов, развиваются деформации. Рентгенологически выявляются околосуставной остеопороз и сужение суставных щелей. Псориатрический артрит может сопровождаться развитием остеопороза.
В последние годы появился новый препарат для лечения псориаза, апремиласт – ингибитор фосфодиэстеразы (ФДЭ) 4, регулирующий иммунный ответ, который наблюдается при псориазе. Эффективность этого препарата в лечении псориаза и псориатического артрита была доказана крупными клиническими исследованиями (Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of apreMilast in psoriasis – ESTEEM и PALACE) [4, 5].
Апремиласт относится к фармакологической группе лекарственных веществ, называемых «малые молекулы». В отличие от прочих лекарственных средств, механизм его действия сосредоточен на микроструктурах внутри клетки. Попадая внутрь клетки, он блокирует действие ФДЭ-4, препятствуя активации аденозинтрифосфата (АТФ), что, в свою очередь, приводит к остановке синтеза медиаторов воспаления.
Циклический АТФ не может проникнуть в ФДЭ-4 из-за искусственно созданного барьера апремиластом и трансформироваться в АТФ с последующим развитием каскада воспалительных реакций [6, 7]; рис. 2, 3.
В клинической практике использование апремиласта имеет ряд особенностей, которые необходимо учитывать в повседневной практике врачу-дерматологу. Согласно инструкции по медицинскому применению, апремиласт показан для лечения бляшечного псориаза средней и тяжелой степени тяжести у взрослых при недостаточном ответе, наличии противопоказаний или непереносимости базисной противовоспалительной терапии. Препарат принимается перорально в дозе 30 мг 2 раза в сутки (требуется первичное титрование в первые 5 дней приема).
Лечение псориаза и псориатического артрита, как и большинства хронических дерматозов, до настоящего времени представляет значительную трудность, неизменно связанную с выбором лекарственного средства и возможным риском побочных эффектов. 

 

Цель исследования

 

Целью нашей работы был поиск пациентов, имеющих показания к назначению препарата из группы «малые молекулы», а также оценка результатов терапии.

 

Материалы и методы

 

Всего под наблюдением в Клинике кожных болезней Пьера Волькенштейна находились 12 пациентов за период с апреля по август 2018 г. Среди них были 7 мужчин и 5 женщин. 

 

Результаты и обсуждение

 

Клинический случай №1
Пациентка К., 87 лет, клинический диагноз: бляшечный псориаз, тяжелая степень, хроническое течение. Обратилась в клинику с распространенными высыпаниями (рис. 4) и болезненностью в левом тазобедренном суставе, усиливающейся при движении. Из анамнеза известно, что пациентка больна псориазом в течение 48 лет, неоднократно проходила лечение в разных стационарах Санкт-Петербурга и референтных дерматологических центрах. Индекс PASI (Psoriasis Area Severity Index) на момент осмотра составил 49,5. Индекс BSA (Body Surface Area) составил 71%, область поражения включала волосистую часть головы, туловище, верхние и нижние конечности. Из анамнеза известно, что у пациентки была профессиональная вредность: более 20 лет больная проработала врачом и имела постоянный контакт с больными туберкулезом. Ввиду распространенности кожного процесса наружная терапия с использованием мазей ограничивалась риском сорбционного действия лекарственных препаратов на органы или системы. Также слабый клинический ответ был отмечен на проводимую цитостатическую терапию метотрексатом, в том числе также лечение микофенолата мофетилом и ацитретином. Вовлечение в патологический процесс суставов исключило возможность назначения фототерапии. Наличие положительных тестов на туберкулез и антитела к гепатиту В исключили также возможность применения биологической терапии. Пациентка была консультирована фтизиатром, инфекционистом и терапевтом.
Из-за повышенного артериального давления была назначена антигипертензивная терапия, после начала которой показатели гемодинамики восстановились до пределов возрастной нормы. Согласно решению междисциплинарного консилиума с участием фтизиатра и инфекциониста, показаний для проведения этиотропной терапии не выявлено. Рекомендовано динамическое наблюдение. Ввиду минимизации риска развития туберкулеза препаратом выбора у конкретной пациентки являлся апремиласт, который был рекомендован дерматологом в стандартной дозировке 30 мг 2 раза в сутки с титрованием дозы в дебюте лечения. В самом начале терапии положительный клинический ответ достигнут не был, более того, в первые 3 нед терапии апремиластом отмечалось ухудшение состояния кожного процесса в виде увеличения количества элементов кожной сыпи, появления болезненности в коленных суставах, что, вероятно, было связано с отменой предшествующей терапии. Однако через 2 мес лечения был достигнут положительный клинический эффект с PASI 75 (рис. 5). В дальнейшем к базисной терапии была дополнительно назначена фототерапия (TL 01 NB 311 nm). В настоящий момент пациентка получает ингибитор ФДЭ-4 на протяжении 2 мес, однако, несмотря на проводимое лечение, полной клинической ремиссии добиться не удалось: после 3 мес лечения периодически возникают жалобы на боли в тазобедренном и коленных суставах, которые быстро купируются НПВП. 

 

Клинический случай №2

 

Пациент М., 32 года, обратился с жалобами на высыпания в области паховых складок и головки полового члена, межъягодичной складки (рис. 6). Одновременно предъявлял жалобы на боли в области крупных суставов. Из анамнеза известно, что болен псориазом в течение 10 лет. При обращении к ревматологу по месту жительства было выполнено комплексное исследование и установлен диагноз – артропатический псориаз. Из анамнеза известно, что высыпания на коже существуют с детства и плохо поддаются лечению разными наружными лекарственными средствами. Неоднократно проходил обследование по месту жительства в кожно-венерологическом диспансере и других референтных центрах, где получал лечение с применением цитостатических препаратов (метотрексат 10 мг 1 раз в неделю, внутримышечно, N4), иммуносупрессивную терапию (циклоспорин 300 мг, по 3 капсулы 1 раз в сутки в течение 35 дней) – без положительного клинического эффекта. В мае 2017 г. консультирован в ревматологическом отделении медицинского центра клиники Кельнского университета. Клинический диагноз – артропатический псориаз. Псориаз крупных складок. Было рекомендовано лечение ингибиторами фактора некроза опухоли (цертолизумаба пэгол). После одной инъекции цертолизумаба пэгола 200 мг, подкожно, отмечалось незначительное улучшение в виде снижения болевого синдрома и уменьшения количества высыпаний на коже. С целью проведения антицитокиновой терапии были произведены скрининговые исследования, в результате которых выявлены положительный диаскинтест, положительный квантифероновый тест. Согласно заключению консилиума пациенту перед проведением антицитокиновой терапии рекомендованы консультация у фтизиатра и продолжение биологической терапии или лечение с применением ингибитора ФДЭ-4. Принимая во внимание отсутствие у пациента возможности регулярного приема препарата и усиление болевого суставного синдрома, была назначена терапия апремиластом. Через 2 нед от начала проводимой терапии количество высыпаний на коже значительно уменьшилось, качество жизни заметно улучшилось, полностью купировался суставной синдром. Из анамнеза известно, что во время обострения суставного синдрома у пациента увеличивался размер стопы и, как следствие, увеличивался размер обуви. Этот факт предопределял невозможность ношения некоторых видов любимой и привычной обуви во время обострения заболевания. В период лечения и достижения клинического улучшения (рис. 7) суставной синдром регрессировал, а отечность и, как следствие, объем суставов стопы уменьшались, что позволяло пациенту вновь использовать привычную обувь. Примечательность этого события заключалась в основе комплаентности между пациентом и его лечащим врачом и определяла приверженность лечению.

 

Клинический случай №3

 

Пациент Н., 56 лет. Обратился с жалобами на распространенные высыпания в области волосистой части головы, туловища и конечностей. Болен псориазом более 35 лет. Последнее обострение связывает с эмоциональным переживанием. Неоднократные курсы десенсибилизирующей и дезинтоксикационной терапии, а также лечение гепатопротекторами клинического улучшения не принесли. Из анамнеза известно, что наблюдалась диссеминация кожного процесса после проводимого лечения на Мертвом море. Распространенность кожного процесса, локализация в разных анатомических областях исключили возможность применения наружной терапии глюкокортикостероидами и ингибиторами кальциневрина. В качестве терапии пациенту было рекомендовано TL 01 NB 311 nm (UVB-терапия), что уже в начале способствовало уменьшению количества высыпаний, снижению интенсивности гиперемии. Однако, несмотря на проводимое лечение, а именно после 17-й процедуры, стали вновь появляться новые элементы кожной сыпи, в связи с чем тип фототерапии был изменен на PUVA-терапию. Однако после 5 процедур PUVA-терапии распространение кожных высыпаний не уменьшалось. После проведения 25 процедур фототерапии с суммарной дозой 32,5 Дж/см2 было отмечено резкое ухудшение в течении кожного процесса, в связи с чем курс фототерапии был отменен. При проведении углубленного обследования были выявлены антитела к гепатиту В, что исключило возможность проведения цитостатической терапии. Нарушение липидного обмена также исключило возможность применения ацитретина. Возраст пациента и риск возможного развития артериальной гипертензии не позволили использовать системные ингибиторы кальциневрина. Консенсусное мнение определило порядок лечения препаратом микофенолата мофетилом, следствием чего явилась непродолжительная ремиссия. Высыпания разрешились (PASI 75 был достигнут к концу 3-й недели лечения). Однако к концу 4-й недели отмечался рецидив заболевания, с появлением новых высыпаний на ягодицах и волосистой части головы. Индекс BSA стал неуклонно расти, в течение последних 3 нед приближаясь к исходному уровню, когда больной впервые обратился в лечебное учреждение. После неэффективности системной терапии пациенту был рекомендован препарат апремиласт в стандартной дозировке с учетом титрования в дебюте лечения и последующим повышением дозы до 60 мг/сут, что обеспечило клиническое улучшение после 1 мес лечения.

 

Выводы

 

Дальнейший анализ по выявлению и отбору особой группы пациентов, нуждающихся в приоритетном лечении апремиластом, позволил систематизировать результаты клинических наблюдений. При анализе групп пациентов, получающих апремиласт, у подавляющего большинства больных были выявлены противопоказания к биологической терапии. По результатам наблюдений был сделан вывод о том, что целесообразно назначение апремиласта пациентам с псориазом, в том числе псориазом проблемных локализаций, при недостаточном ответе на предшествующую терапию базисными препаратами (метотрексат, циклоспорин, ацитретин) или PUVA-терапию, а также при непереносимости указанных методов лечения. Подобно крупным рандомизированным исследованиям, подавляющее большинство пациентов наряду с апремиластом также получали либо наружную терапию глюкокортикостероидами или ингибиторами кальциневрина, либо фототерапию TL 01 NB 311 nm (UVB-терапию)/UVA-2-терапию. Применение сопутствующей терапии может повысить приверженность лечению в первые 1,5 мес лечения, когда наблюдался недостаточный эффект терапии (у 4 пациентов) и это являлось причиной низкого комплаенса, что, в свою очередь, стало причиной самостоятельной отмены пациентами рекомендуемого врачом лекарственного препарата. Таким образом, с целью проведения более корректной оценки требуется большая выборка среди пациентов разных возрастных групп, а также более длительный период проведения исследования для выявления достоверных данных относительно эффективности лечения и определения частоты выявления побочных эффектов.

Сведения об авторах
Заславский Денис Владимирович – д-р мед. наук, проф., проф. каф. дерматовенерологии ФГБОУ ВО СПбГПМУ. E-mail: venerology@gmail.com
Соболев Алексей Владимирович – д-р мед. наук, проф., проф. каф. клинической микологии, аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова»
Скрек Сергей Владиславович – канд. мед. наук, врач-дерматолог, онколог, ООО «Клиника кожных болезней Пьера Волькенштейна»
Юновидова Анастасия Александровна – аспирант каф. клинической микологии, аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова», врач-дерматолог, ООО «Клиника кожных болезней Пьера Волькенштейна»
Халилова Эльмира Ильдусовна – врач-дерматолог, ООО «Клиника кожных болезней Пьера Волькенштейна»
Ветлицкий Дмитрий Анатольевич – врач-дерматолог, ООО «Клиника кожных болезней Пьера Волькенштейна»

 

https://dermatology.con-med.ru/article/260807/?sphrase_id=395718