ГОЛИМУМАБ В КОМПЛЕКСНОЙ МЕТОДИКЕ ЛЕЧЕНИЯ АСЕПТИЧЕСКОГО НЕКРОЗА ГОЛОВКИ БЕДРЕННОЙ КОСТИ У ПАЦИЕНТОВ С ПСОРИАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ
Шушарин А.Г. Половинка М.П. , Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирский государственный университет
Псориаз - хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся чаще всего эритематозными чешуйчатыми бляшками, генетически обусловленное и опосредованное иммунной системой, поражающее кожу и/или ногтевые пластинки, затрагивающее в среднем от 2 до 3% европеоидной расы. Распространенность псориаза во всем мире изучена недостаточно, количественные оценки варьируют в зависимости от демографических характеристик в группах исследований: более высокие значения получены в группах, включающих только взрослых пациентов, по сравнению с теми, которые охватывают все возрастные группы. Так, распространенность псориаза среди детей варьирует от 0% (Тайвань) до 2,1% (Италия), а у взрослых - от 0,91% (США) до 8,5% (Норвегия) [1]. Эти данные свидетельствуют о том, что проявление псориаза варьирует в зависимости от возраста и географического региона; чаще заболевание поражает население в странах, более отдаленных от экватора.
Псориатический артрит (ПсА) - наиболее тяжелое инвалидизирующее проявление псориаза, которое, по разным источникам, поражает от 6 до 42% больных с этой патологией [2]. Суставные проявления характеризуются прежде всего систематическим воспалением, рецидивирующим синовитом, приводящим к эрозивным процессам в суставном хряще и костной ткани. Деструктивные процессы в суставах начинаются на ранних стадиях ПсА, как следствие активного воспалительного процесса, и приводят к рентгенологически фиксируемым повреждениям суставов практически у 47% пациентов с ПсА, в среднем через 2 года от постановки диагноза ПсА, и инвалидности [3]. ПсА поражает в первую очередь периферические суставы, позвоночник и энтезы в сочетании с кожными проявлениями псориаза. Проявления ПсА могут варьировать от легких до очень тяжелых. В нашей практике отмечен ряд случаев больных с диагнозом ПсА, у которых по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) наблюдался асептический некроз головки бедренной кости (АНГБК). Таким пациентам на фоне базовой терапии ПсА метотрексатом или лефлуномидом было проведено лечение АНГБК по авторской методике [4] с применением внутрисуставных инъекций смеси перфторана с димексидом.
В патогенезе псориаза и ПсА существенное место принадлежит дисбалансу про- и противовоспалительных цитокинов [5]. Экспрессия провоспалительных цитокинов в синовиальной оболочке, включая прежде всего фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), а также интерлейкин-2, интерферон-γ и интерлейкин-10, при ПсА выше, чем при ревматоидном артрите. Показано, что ФНО-α принимает непосредственное участие в развитии псориаза кожи, вызывая активацию Т-лимфоцитов, воспалительную инфильтрацию и пролиферацию кератиноцитов в очагах поражения чешуйчатым лишаем. При ПсА ФНО-α повышает активность артрита, энтезита, дактилита, псориаза, а также способствует рентгенологическому прогрессированию деструктивных изменений в суставах и приводит к ухудшению функционального состояния больных.
На современном этапе развития медицины реестр препаратов для лечения псориаза и ПсА – базисных противовоспалительных препаратов, нестероидных противовоспалительных препаратов, внутрисуставных глюкокортикоидов – дополнился эффективными генно-инженерными биологическими препаратами, так называемыми препаратами антицитокиновой терапии. Перспективным направлением в лечении больных с псориазом и ПсА является использование нового ингибитора ФНО-α – голимумаба [6], разрешенного к применению в России с 2012 года. Голимумаб (симпони®) является человеческим моноклональным антителом, которое предотвращает связывание ФНО-α с его рецепторами, тем самым ингибируя активность цитокина. Особенностями голимумаба являются его высокая аффинность к ФНО-α, что позволяет назначать препарат 1 раз в месяц. В российской медицинской литературе практически отсутствуют данные о применении голимумаба для лечения ПсА, в работе [7] описан один клинический случай удачного применения голимумаба при псориазе и ПсА.
Цель работы – изучить эффективность и безопасность применения голимумаба у пациентов с псориазом и псориатическим артритом в активной фазе, которым по данным МРТ был диагностирован асептический некроз головки бедренной кости и проводились курсы внутрисуставных инъекций перфторана с димексидом.
Материалы и методы. В пилотном клиническом исследовании приняли участие 14 пациентов в возрасте от 32 до 49 лет (9 мужчин и 5 женщин) с ПсА, у которых было по крайней мере 3 опухших и 3 болезненных сустава, а также диагностированы активный псориаз и ранние стадии АНГБК. Псориаз у всех больных диагностирован с детства или юношеского периода, ПсА – в среднем через 8,2 года от начала заболевания псориазом, у 3 пациентов наблюдался псориаз ногтей наряду с псориатическим поражением кожи. Все пациенты до включения в исследование получали в качестве базового препарата метотрексат. Пациенты принимали метотрексат по традиционной схеме [3] в течение нескольких лет без достижения стойкой ремиссии как по псориазу, так и по ПсА; при сильных суставных болях периодически принимали различные нестероидные противовоспалительные препараты.
Никто из пациентов ранее не проходил терапию генно-инженерными биологическими препаратами. К моменту перехода на терапию голимумабом у всех обследованных наблюдалось клиническое ухудшение по кожному и суставному синдрому. Больные получали подкожные инъекции голимумаба (симпони®, Baxter Pharmaceutical Solutions, США) каждые 4 недели. Голимумаб вводили в фиксированной дозе 50 мг подкожно с использованием специально разработанной шприц-ручки/аутоинжектора SmartJect.
Оценку эффективности лечения ПсА проводили в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR). Обозначения «ACR20», «ACR50» и «ACR70» подразумевают уменьшение числа болезненных суставов и числа припухших суставов на 20, 50 и 70% соответственно, а также снижение на соответствующий уровень по крайней мере 3 из 5 признаков [5]: суставной боли (по субъективной оценке пациента по визуально-аналоговой шкале (ВАШ)); активности заболевания (по мнению пациента по ВАШ); активности заболевания (по мнению врача по ВАШ); HAQ-DI (опросник оценки здоровья и индекса инвалидизации); величины острофазовых показателей (по лабораторным тестам – скорости оседания эритроцитов и/или уровня С-реактивного белка). Оценку распространенности псориаза у пациентов проводили в соответствии с индексом PASI75 [5].
Диагноз АНГБК был выставлен всем пациентам по данным МРТ в среднем через 4,5 года от начала ПсА. Диагноз отек костного мозга и АНГБК (I и II стадии) устанавливали в соответствии с критериями ARCO (Association Research Circulation Osseous) [8]. Лечение АНГБК проводили курсами внутрисуставных инъекций смеси перфторана с димексидом, как описано в работе [4], под контролем УЗИ из двух позиций.
1-я позиция. Препарат вводили в полость сустава с латерального доступа, при положении пациента лежа на боку. При этом нижняя конечность пациента максимально согнута в коленном и тазобедренном суставах и прижата к животу. Направление иглы в глубину определяли по УЗИ навигации под углом 45° к продольной оси сканирования. Препарат подводили под свободный край поперечной связки вертлужной впадины и далее - под вертлужную губу. Это позволяло из бокового положения осуществить равномерное распределение препарата по поверхности между латеральным краем безымянной кости и латеральным краем головки бедренной кости.
2-я позиция. Препарат вводили в полость сустава с медиального доступа, при положении пациента лежа на спине через паховую область; направление иглы спереди назад, по УЗИ навигации под углом 30° к продольной оси сканирования. Препарат подводили к заднему краю хрящевой поверхности полулунной впадины и расположенной под ней части хрящевой поверхности бедренной кости.
Препараты вводили в полость тазобедренного сустава по 4-5 мл 3-5 раз в неделю в течение 1-2 месяцев. Доступ для внутрисуставного введения определяли индивидуально с учетом данных рентгеновских снимков и МРТ пациента, как можно ближе к очагу некроза. Перед введением голимумаба и после инъекции делали перерыв на 2-3 дня в курсе внутрисуставных инъекций. Бóльшая часть пациентов получали по два курса внутрисуставных инъекций в год. Исследование одобрено Локальным этическим комитетом Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (протокол № 16 от 14.04.2009). Все лица подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Результаты и их обсуждение. На 12-й неделе (после третьей инъекции) у всех пациентов, получавших голимумаб, наблюдали положительную динамику без каких-либо отрицательных побочных явлений. ACR20 был достигнут у 64% пациентов, ACR50 и ACR70 - у 29 и 7% больных соответственно. На 24-й неделе (после 6-й инъекции) ответ в соответствии с критериями ACR20/50/70 составил соответственно 86, 71 и 57%. К концу 48-й недели положительная динамика сохранилась – 93, 86 и 79% соответственно. Следует отметить, что значительное снижение болевого синдрома практически все пациенты начали отмечать уже после второй инъекции симпони®.
Количество больных, достигших на 12-й неделе 75%-ного улучшения симптомов псориаза (PASI75), составило 14% (2 человека). Эти результаты у данных пациентов коррелировали со значениями ACR, таким образом, наиболее успешно динамика процесса развивалась у 2 мужчин 32 и 35 лет; у этих же больных лечебный эффект, соответствующий уровню PASI90, был достигнут на 24-й неделе и сохранялся в течение года. На 24-й неделе PASI75 и выше наблюдали у 79% пациентов, что позволяет сделать вывод об эффективности проводимой терапии у 93% обследованных. К 48-й неделе все пациенты прошли по 2 курса внутрисуставных инъекций перфторана с димексидом. На контрольных МР-томограммах у всех пациентов отмечено отсутствие отека костного мозга и прогресса деструктивных изменений костной ткани. У 7 человек (50%) на 48-й неделе по МРТ отмечен асептический некроз в стадии восстановления и снижение степени АНГБК.
На фоне лечения голимумабом наблюдалось уменьшение числа болезненных и припухших суставов, более чем на 70% на 24-й неделе. Нами отмечена высокая эффективность этого нового ингибитора ФНО-α по критериям ACR и PASI, что позволяет рекомендовать его больным с полиартикулярной формой ПсА и разными формами и типами псориаза. Переносимость голимумаба была оценена нами как хорошая, ни один из пациентов не отметил каких-либо побочных эффектов и ухудшения состояния при переходе от метотрексата к голимумабу в течение года наблюдений.
Псориаз и ПсА являются распространенными патологическими состояниями, которые отрицательно влияют на качество жизни и связаны с серьезными сопутствующими заболеваниями. Эти патологии действуют на пациентов как физически, так и психологически, при этом больные сообщают о снижении физической и умственной активности, сравнимой с тем, что наблюдается при таких заболеваниях, как рак, артрит, сердечные патологии и депрессия, неудобство в повседневной жизни и повышение тяжести течения сопутствующих заболеваний [9]. Ранняя диагностика и адекватные схемы терапевтических назначений могут предотвратить развитие тяжелых форм псориаза и ПсА; они необходимы для практикующих врачей [5]. В 2012 г. были опубликованы рекомендации EULAR (European League Against Rheumatism), в которых при выборе генно-инженерного биологического препарата в схемах лечения активного псориаза и ПсА при переходе от базовой терапии к препаратам этой группы рекомендуются именно ингибиторы ФНО-α [10], их введение значительно замедляет развитие эрозивно-деструктивных повреждений в суставах. В настоящее время в Российской Федерации для лечения псориаза и ПсА зарегистрированы ингибиторы ФНО-α: инфликсимаб (ремикейд®), адалимумаб (хумира®), этанерцепт (энбрел®) и голимумаб (симпони®) [3]. Ремикейд® вводится внутривенно капельно из расчета 5 мг/кг веса пациента по схеме: первое введение, через 2 недели – второе, через 4 недели – третье, далее – каждые 6-8 недель. Инфузии проводят под контролем врача или обученного медицинского персонала в стационаре. Другие ингибиторы ФНО-α вводятся подкожно: хумира® по 40 мг 1 раз в 2 недели; энбрел® по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю; симпони® по 50 мг 1 раз в 28 дней. Препараты с подкожным введением рассчитаны на самостоятельное введение пациентом. Следует отметить, что в медицинской литературе отсутствуют сведения об исследованиях, в которых одновременно в группах сравнения применяют разные ингибиторы ФНО-α, а потому сложно сравнивать относительную эффективность действия препаратов.
Оценка безопасности и эффективности голимумаба при псориазе и ПсА была проведена только в одном крупном пятилетнем исследовании GO-REVEAL [11], в котором, наряду с преимуществами препарата, показано долгосрочное сохранение достигнутого положительного эффекта терапии. Голимумаб ингибировал развитие структурных костных повреждений (рентгеновская диагностика на первом году проводилась на 24-й и 52-й неделе), при этом достигнутые в течение года суставные и кожные улучшения сохранились на 104-й неделе наблюдений. В настоящее время, по мнению авторов работы [11], голимумаб (как правило, в виде монотерапии) является препаратом лучшего выбора для лечения умеренного и активного псориаза и ПсА у взрослых с отсутствием эффекта или непереносимостью других лекарственных средств, в том числе и препаратов базовой терапии, и генно-инженерных биологических препаратов. Однако следует все-таки отметить, что голимумаб – это наименее изученный в клинических исследованиях генно-инженерный биологический препарат для терапии псориаза и ПсА.
В России данных о проведении таких исследований нет; так, в работе [7] описан один удачный клинический случай лечения псориаза и ПсА у пациента с длительностью патологии более 20 лет. Терапию проводили по комплексной схеме с использованием симпони® (50 мг) вместе с методжектом (15 мг в неделю). Авторы отмечают значительную положительную динамику уже после 6-й инъекции голимумаба (через 24 недели от начала терапии), которая выражалась в исчезновении скованности в суставах, повышении физической активности пациента, снижении активности кожного процесса (уменьшение инфильтрации, гиперемии и шелушения). Пациент отметил снижение болевого синдрома уже после первой инъекции голимумаба, на фотографиях пациента через 6 месяцев от начала терапии зафиксировано значительное уменьшение площадей очагов псориатических поражений кожи и уменьшение их окраски от ярко-красного до бледно-розового. Эти наблюдения совпадают с таковыми у большинства пациентов и в нашем исследовании.
Нами также отмечается прекрасный результат совместного применения голимумаба и внутрисуставных инъекций смеси перфторана с димексидом у пациентов с псориазом, ПсА и АНГБК. В сроки наблюдения 1 год достигнутые показатели оценки активности ПсА и псориаза, ACR20/50/75 и PASI75, гораздо выше, чем в работе [11], что, вероятно, может быть объяснено синергетическим эффектом совместного применения голимумаба и смеси перфторана с димексидом. Без отрицательных побочных эффектов в течение года у всех 14 пациентов остановлено прогрессирование деструктивного процесса в тазобедренном суставе, у 7 (50%) пациентов по МРТ отмечен асептический некроз в стадии восстановления.
Заключение. Наш опыт, хотя и был предварительным, продемонстрировал у всех пациентов клиническую эффективность терапии голимумабом. Использование симпони® в дозе 50 мг, вводимого подкожно один раз в четыре недели, продемонстрировало положительную динамику как кожного, так и суставного синдромов у большинства (85,7%) пациентов с псориазом и ПсА уже через 12 недель от начала терапии. Более того, показано, что лечение голимумабом совместимо с курсами внутрисуставных инъекций лекарственной смеси перфторана с димексидом в тазобедренный сустав у пациентов с ранними стадиями асептического некроза; положительная динамика выражается в ингибировании деструктивных изменений костной ткани и снятии отека костного мозга.
http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=27022
