Генетические факторы псориаза

В развитии псориаза велика роль наследственного компонента,и уже известны многие из генов, ассоциированных с развитием псориаза или прямо участвующих в его развитии, но пока остаётся невыясненным, как эти гены взаимодействуют в процессе развития заболевания. Большинство известных на сегодня генов, ассоциированных с псориазом, так или иначе влияют на работу иммунной системы, прежде всего на функцию Т-лимфоцитов и на главный комплекс гистосовместимости (MHC). Основное значение генетических исследований псориаза заключается в том, что они позволяют идентифицировать молекулярные механизмы и сигнальные каскады, вовлечённые в развитие болезни, для дальнейшего изучения и возможной в будущем разработки новых лекарств, действующих на эти новые молекулярные мишени.

 

Классический геномный анализ позволил идентифицировать 9 генных локусов на различных хромосомах, ассоциированных с развитием псориаза. Эти генные локусы получили у исследователей названия «гены предрасположенности к псориазу» (psoriasis susceptibility genes, PSORS) и номера от 1 до 9, то есть PSORS1 — PSORS9. Внутри этих генных локусов находятся отдельные гены, имеющие отношение к этиологии и патогенезу псориаза. Многие из этих генов включены в сигнальные пути, участвующие в развитии воспаления, ревматических и аутоиммунных заболеваний. Определённые аллели (мутантные варианты) этих генов или нарушения их регуляции (патологическая активация обычно «молчащих» генов или, наоборот, неактивность генов, которые в норме должны быть активны) часто обнаруживаются у больных псориазом.

 

Основным генетическим детерминантом, предопределяющим предрасположенность человека к псориазу, является PSORS1, который, вероятно, ответственен за 35 — 50 % всего наследственного компонента в развитии псориаза. Этот генный локус содержит гены, управляющие работой иммунной системы или кодирующие белки, в повышенных количествах обнаруживаемые в коже больных псориазом. Этот генный локус расположен на хромосоме 6, в области главного комплекса гистосовместимости, управляющего важнейшими иммунными функциями. Три гена в локусе PSORS1 имеют особенно сильную ассоциацию с развитием псориаза: ген HLA-C, аллельный вариант HLA-Cw6, кодирующий молекулу белка MHC класса I, ген CCHCR1, аллельный вариант WWC, который кодирует оболочечный белок, в повышенных количествах обнаруживаемый в эпидермисе больных псориазом, и ген CDSN, аллельный вариант 5, который кодирует белок корнеодесмосин, экспрессируемый в гранулярном и поверхностном слоях эпидермиса и экспрессия которого также повышена при псориазе.

 

Изучение генома больных псориазом позволило идентифицировать и другие гены, которые характерно изменены при псориазе. Некоторые из этих генов кодируют воспалительные сигнальные белки, влияющие на активность и пролиферацию иммунокомпетентных клеток, вовлечённых в патогенез псориаза. Некоторые из этих генов также вовлечены в патогенез и других аутоиммунных заболеваний.

 

Два основных гена, подвергающихся в настоящее время интенсивному исследованию в связи с псориазом — это ген IL12B на коротком плече хромосомы 5q, кодирующий цитокин интерлейкин-12-бета, и ген IL23R на длинном плече хромосомы 1p, кодирующий рецептор для интерлейкина-23 и вовлечённый в механизмы дифференцировки Т-клеток. Т-клетки, в свою очередь, вовлечены в воспалительный процесс в коже, приводящий к развитию псориаза.

 

Оба этих гена расположены в сигнальном каскаде, который в конечном итоге приводит к активации экспрессии генов так называемого «фактора некроза опухолей типа альфа» (tumor necrosis factor-α, TNF-α, ФНО-α) и ядерный фактор каппа-B (nuclear factor kappa-B, NF-κB), двух наиболее важных генов, вовлечённых в патогенез воспаления и аутоиммунных заболеваний.