Нарушение процессов ангиогенеза и дисфункция эндотелия сосудов при псориазе и сахарном диабете 2 типа

 

Авторы: Пустова, Наталья Александрова

 

Псориаз является хроническим рецидивирующим заболеванием мультифакториальной природы. Псориазом страдает от 2 до 3% населения земли, а его удельный вес в общей структуре заболеваний кожи колеблется от 3% до 15%. По данным Международной федерации псориатических ассоциаций, в мире насчитывается 125 млн. больных псориазом. На современном уровне знаний псориаз является генетически обусловленным дерматозом, передающийся по доминантному типу с неполной пенетрантностью генов. В возникновении заболевания важную роль играют также средовые факторы. При псориазе наблюдаются нарушения всех видов обменных процессов: липидного, белкового и углеводного. Наблюдаются  эндокринные нарушения, функциональные аномалии межуточного мозга, сдвиги аминокислотного метаболизма [2, 12]. Возникновение этого заболевания у лиц молодого трудоспособного возраста приводит к потере их временной трудоспособности, а тяжелые формы к инвалидизации пациентов

 

Изучение сахарного диабета (СД)  является одной из наиболее актуальных проблем эндокринологии. По определению экспертов Всемирной Организации Здравоохранения: «Сахарный диабет является проблемой всех возрастов и всех стран». В настоящее время СД занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно–сосу­ди­стых и онкологических заболеваний [1]. По данным литературы СД страдают до 5 % населения земного шара. Каждый год количество больных увеличивается на 5-10%. Высокая распространенность, хроническое течение, тяжелые осложнения, ранняя инвалидизация и высокий уровень смертности представляют не только медицинскую, но и социальную проблему [1, 4].

 

По мнению Международного Экспертного Комитета по диагностике и классификации СД (1997), СД это группа метаболических на­ру­шений, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или сочетание обоих этих факторов. СД - синдром хро­нической гипергликемии, развивающий­ся в результате воздействия генетических и экзогенных факторов, обусловленный абсолютным или относительным дефици­том инсулина в организме и характеризую­щийся нарушением всех видов обмена, в первую очередь углевод­ного [1].

 

У СД и псориаза есть общие черты. Одним из патогенетических механиз­мом, общим для псориаза и СД 2 типа, яв­ляется нарушение ангиогенеза и дисфунк­ция эндотелия сосудов.

 

Ангиогенез представляет собой слож­ный морфогенетический процесс, кото­рый играет ключевую роль в эмбриогенезе. Ангиогенез является физиологическим процессом образования кровеносных капилляров из капиллярных отростков и преобразование их в сосудистую сеть. Основными регулятора­ми ангиогенеза являются факторы роста (ФР). Известны следующие факторы роста: фактор роста фибробластов (FGF), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), плацентарный фактор роста (РІGF), трансформирующий фактор роста  GF),  ангиопоэтины и др. Ос­новными активаторами этих факторов являются механические и метаболические нарушения, такие как растяжение, деформация, гипоксия и др. [13, 20, 25]. При СД 2 типа наблюдается повышение VEGF, которое приводит к возникновению осложнений со стороны микроциркуляторного русла. При псориазе разви­вается местное воспаление с активацией Тh1 цитокинов (IL-1,IL-2, ТNF-а), хемокинов (IL-8), активаторов транскрипции (NF-kb), металлопротеиназ, которые все вместе сти­мулируют ангиогенез и повышенную экс­прессию VEGF. Нормализация этого важного звена патогенеза псориаза, по всей видимости, может привести к стойкой ремиссии заболевания [16].

 

Уникальное положение клеток эн­дотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязви­мыми для различных патогенных факторов. Эндотелий сосудов выполняет разнообразные функции: селективную, транспортную и барьерную, участвует в метаболизме внеклеточного матрикса, биосинтезе цитокинов, ангиогенезе, регулирует процессы свертывания и агрега­ции тромбоцитов, сосудистый тонус и иммуновоспалительные процессы [9, 31]. Клетки эндотелия сосудов первыми встречаются с продуктами перекисного окисления липидов, свободными радикалами, циркулирующими иммунными комплексами, высоким гидростатическим давлением, гипергликемией и т.д.

 

При СД 2 типа нарушение функций эндотелиальных клеток (ЭК) является основной причиной смертности и инвалидизации больных. Формирование дисфункции эндотелия приводит к нарушению ряда его функций. В настоящее время активно изучаются патогенетические механизмы, которые приводят к прогрессированию сосуди­стых осложнений и исследуются новые методы, приводящие к их коррекции [13].

 

В литературе имеются немногочисленны данные о функциональном состоянии эндотелия сосудов при псориазе, особенно в случаях коморбидной патологии. Нет единой точки зрения относительно первичности нарушений функции эндотелия [10, 12]. Повреждение ЭК у пациентов, страдающих псориазом,  может происходить под влиянием факто­ров роста фибробластов и эндотелиоцитов, а также вследствие активации ангиогенных провоспалительных цитокинов. Эти цитокины усилива­ют синтез молекул клеточной адгезии и определяют степень микроциркуляторных изменений и нарушений эндотелиальной функции сосудов [4, 14].

 

У больных псориазом иммунное воспа­ление возникает не только в коже, но и в со­судистой стенке. Это приводит к поврежде­нию эндотелиоцитов и к патологическому ответу в виде длительной вазоконстрикции, тромбообразованию и клеточной пролиферации [24].

 

Кератиноциты передают информацию различным ангиогенным факторам из семейства белков фибро­бластов или трансформирующих факторов роста (TGF), тромбоцитариого фактора ро­ста (PDGF) или фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) [23, 26]. При поврежде­нии, гипоксии или воспалении кератиноци­ты начинают усиленно вырабатывать эти факторы роста. Подобным образом на ЭК повышается количество ре­цепторов фактора роста сосудистого эндо­телия 2 (VEGF-2) [18].

 

Нарушение процессов ангиогенеза и дисфункция эндотелия сосудов выражаются в снижении секреции вазодилятатора окси­да азота (NО) и повышении секреции  вазоконстриктора эндотелина-1. Эти патогенетические механизмы являются общими для псориаза и СД 2 типа. Современные исследования свидетельствуют, что сосудистый вазодилататор NO принимает участие в регуляции меж­клеточной коммуникации, нейротрансмиссии, иммунологической и антиоксидантной защите [7, 8]. Дефицит или излишек NО игра­ет роль в патогенезе СД 2 типа и артериаль­ной гипертензии. Дисфункция эндотелия, определяется как изменение концентрации химических посредников, синтезируемых ЭК и уменьшение независимого вазодилататорного ответа на ацетилхолин [3, 10].

 

В работах последнего времени было выявлено, что при псориазе изменяется активность окислительного метаболизма L-аргинина. Это  сопровождается уменьше­нием содержания нитритов и активности эндотелиальной NO-cинтaзы, незначитель­ным повышением уровня нитратов и актив­ности индуцибельной NO-синтазы [3,24]. Увеличение уровня NО и индуцибельной NO-синтазы (при псориазе средней и тя­желой степени) указывает на состояние оксидативного стресса, приводит к нарушениям со стороны анти­оксидантной системы и стимулирует дисфункцию эндотелия [3].

 

В патогенезе псориаза имеет значение ремоделирование сосудов. При исследовании биоптатов кожи больных псориазом было установлено, что сосудистые изме­нения - первые определяемые ультраструк­турные изменения в дерме [30]. Эти морфологические изменения сопровождаются нарушением функции эн­дотелия. При псориазе в коже вокруг высы­паний наблюдается усиление кровотока [15]. Роль, ко­торую играют ангиогенные факторы в ремоделировании сосудов при псориазе, изучена частично. Предполагают, что эти сосудистые нарушения могут быть вызваны повышен­ной продукцией VEGF кератиноцитами. Также наблюдается повышенная экспрессия рецепторов VEGF 1 и 2 на клетках эндотелия микрососудов сосочков дермы [27]. VEGF усиливает экспрессию внутриклеточной мо­лекулы адгезии-1, васкулярной клеточной молекулы адгезии-1 и Е-селектина. Проницаемость сосудистой стенки, вызванная VEGF, и повышение содержания молекул адгезии могут быть ингибированы одновременной экспрессией ангиотензина-1. Другой пример значения ангиогенеза в воспалительных процессах - противовоспалительные эффекты ингибито­ров ангиогенеза [12, 21].

 

Развивающиеся при СД 2 типа макро-и микроангиопатии значительно утяжеляют течение кожных проявлений этого заболе­вания. У пациентов с СД 2 типа отмечается повышенная прони­цаемость сосудистой стенки, снижение реак­тивности сосудов на симпатическую иннер­вацию и гипоксемический стресс [6]. Кроме того, при СД 2 типа развивается  снижение кож­ной иннервациониой чувствительности, что предрасполагает к инфекциям и поврежде­ниям и может играть роль в инициации или течении псориаза [11].

 

Механизм развития дисфункции эндоте­лия при СД 2 типа  и псориазе имеет определенное сходство. При СД 2 типа установлено по­вреждение системы NO-синтазы [7, 8, 17], сни­жение уровня NО в эндотелии, нарушение эндо­телий-зависимая дилатации сосудов [29].

 

Главная роль в развитии сосудистых ос­ложнений СД 2-го типа принадлежит гипер­гликемии, которая запускает ряд патологи­ческих механизмов. Основные механизмы, определяющие развитие микро- и макроангиопатий - это эндотелиальная дисфунк­ция, оксидативный стресс и нарушение рео­логических свойств крови и гемостаза [19].

 

При длительно протекающем СД 2 типа возникает резкое уменьшение эндотелиальной антитромбогенной активности [9]. Это снижение выражается угнетением выработ­ки дезагрегантов и антикоагулянтов, подавлением фибринолиза и приводит к ускорению процессов внутрисосудистого свертывания крови [7, 8].

 

В некоторых публикациях высказывается мнение о том, что гипергликемия при СД 2 типа зависит от функции эндотелия [22]. Гипергликемия активирует в ЭК протеинкиназу С, что может вызвать увеличение выработки сосудосуживающих простагландинов, эндотелина и ангиотензинпревращающего фермента, которые обладают непосредственным или опосредованным повреждающим действием на сосудодвигательную реактивность [5]. Более того, ги­пергликемия нарушает продукцию матрикса эндотелиальными клетками, что может привести к увеличению толщины основной мембраны. При гипергликемии эндотелиальные клетки увеличивают активность ферментов, которые стимулируют синтез коллаге­на IV типа и фибронектина [28]. Ряд метаболиче­ских и гемодинамических факторов оказывают влияние на дисфункцию эндоте­лия у больных СД 2 типа. Гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия нарушают эндотелиальную вазодилатацию. Как инсу­лин, так и инсулиноподобный фактор роста (ИФР) могут оказывать действие на эндотелиальные клетки путем стимуляции синтеза ДНК. Существует точка зрения, что эндотелиальная дисфункция при СД 2 типа связана с увеличением активности протеинкиназы С в сосудистом эндотелии и может приводить к увеличению тонуса сосудов и развитию атеросклероза [7, 8, 23].

 

Важную роль в формировании эндотелиальной дисфункции у больных СД 2 типа играет накопление конечных продуктов гликозилирования белков в субэндотелиальном пространстве и активации свободно-радикальных процессов с увеличением продукции супероксид-анионов [19]. Конеч­ные продукты гликозилирования способствуют повышению про­ницаемости эндотелия, усилению адгезии клеток крови, активации хемотаксиса моноцитов/макрофагов в артериальную стенку и пролиферации гладкомышечных клеток.

 

Гликозилирование способствует выработке супероксидных и гидроксильных радикалов, которые, в свою очередь, инициируют окисление липопротеидов низкой плотности, обладающих прямым цитотоксическим дей­ствием. Вызывая повреждение эндотелия, они стимулируют адгезию моноцитов на его поверхности, взаимодействуют с факто­рами свертывания, активизируют экспрессию тромбопластина и ингибитора активации плазминогена, угнетают продукцию вазодилататоров и усиливают - вазоконстрикторов. Результатом этих процессов является дефицит NО и нарушение инициируемых этим реакций, что является одним из звеньев патогенеза диабетических осложнений, свя­занных с поражением сосудов [22].

 

Таким образом, развитие дисфункции эндотелия при таких часто сочетающихся заболеваниях, как псориаз и СД 2 типа имеет множество общих черт, выражающихся в преобладании вазоконстрикции над вазоди-латацией, начальных атеросклеротических изменениях сосудов, склонностью к гиперкоагуляции крови, повышенной экспрессией факторов роста. Вполне вероятно, что воздействие на данное звено патогенеза у больных СД 2 типа и псориазом приведет к стойкой ремиссии дерматоза и снижению риска развития сосудистых осложнений СД.

 

 

 

http://repo.knmu.edu.ua/handle/123456789/11502

 

Download
Нарушение процессов ангиогенеза и дисфункция эндотелия сосудов при псориазе и сахарном диабете 2 типа
Нарушение процессов ангиогенеза и дисфункция эндотелия сосудов при псориазе и сахарном диабете 2 типа
5порушення процесів ангіогенезу.doc
Microsoft Word Document 76.0 KB