Дащук Андрій Михайлович

 

Професор,доктор медичних наук

 

Завідувач кафедри дерматології, венерології та СНІДу

 

Харківського національного медичного університету

 

Почерніна Валерія Вадимівна

 

Магістрант кафедри дерматології, венерології та СНІДу

 

Харківського національного медичного університету

 

Дащук Андрей Михайлович

 

Профессор, доктор медицинских наук

 

Заведующий кафедрой дерматологии, венерологии и СПИДа

 

Харьковского национального медицинского университета

 

Почернина Валерия Вадимовна

 

Магистрант кафедры дерматологии, венерологии и СПИДа

 

Харьковского национального медицинского университета

 

Dashchuk A.M.

 

Professor, MD

 

Head of Department of Dermatology, Venereology and AIDS

 

Kharkiv National Medical University

 

Pochernina V.V.

 

Assistant of the Department of Dermatology, Venereology and AIDS

 

Kharkiv National Medical University

 

Этиопатогенетическая роль Толл-подобных рецепторов при псориазе

 

 

 

Keywords: psoriasis, TOLL-like receptors, chronic dermatoses.

 

 

 

Кожа является основным барьерным органом человека, а также высокоорганизованным периферическим органом иммунной системы, обладающим большим количеством разнообразных иммунокомпетентных клеток. Эти характеристики позволяют коже осуществлять ряд важных физиологических функций, поддерживающих гомеостаз организма: распознавание антигенного материала, его элиминацию, дифференцировку иммунных клеток в различные эффекторные популяции, иммунологический надзор за опухолевыми клетками. Основную массу клеток кожи составляют кератиноциты, которые участвуют в иммунной защите, продуцируя широкий спектр цитокинов, хемокинов и ростовых факторов.

 

Псориаз является одним из самых распространенных хронических мультифакториальных заболеваний, при котором доминирует генетический компонент склонности к возникновению заболевания и нарушений многочисленных звеньев нейроэндокринных, метаболических и регуляторно-трофических процессов. Удельный вес псориаза в общей структуре заболеваний кожи составляет от 7% до 10%, а среди госпитализированных больных с кожными болезнями до 20-25% [1,2]

 

По данным Международной Федерации ассоциации псориаза (International Federation of Psoriasis Associations) распространенность псориаза в мире неодинакова, она зависит от региона и колеблется в пределах 1,2% -5%, а средний показатель распространенности составляет около 3% от общей популяции. Результаты других исследований указывают на более широкий диапазон распространенности дерматоза в мире - от 0,1% до 11,8% [2; 3]. Начало заболевания возможно в любом возрасте, но гораздо чаще в наиболее трудоспособном возрасте 21-40 лет, а рецидивы псориаза наблюдаются в течение всей жизни. Некоторые авторы считают, что это связано с тем, что кожа человека, как и весь организм часто перегружается избыточным физическим трудом, психологическими стрессами. Стрессовые ситуации могут совпадать с негативными экзогенными раздражителями кожи.

 

По данным ВООЗ , общее количество больных псориазом в мире составляет приблизительно 125 000 000 человек. Распределение больных по различным формам псориаза и степени тяжести клинической картины соответствует правилу «третей»: 2/3 страдают легкими и умеренными по тяжести и протеканию формами заболевания, а 1/3 заболеванием средней степени тяжести и тяжелыми формами дерматоза ( псориатическая эритродермия, артропатический псориаз), которые приводят к длительной нетрудоспособности и инвалидизации пациентов. [12; 13; 14]

 

Толл-подобные рецепторы (TLRs) являются классом консервативных рецепторов, которые распознают патоген ассоциированные микробные структуры. Эти рецепторы также экспрессируются на клетках кожи, в том числе кератиноцитах, меланоцитах и клетках Лангерганса. Система врожденного распознавания, сформированная в процессе эволюции позвоночных, реализуется с помощью клеток-эффекторов, участвующих в первой линии защиты от всех антигенно чужеродных соединений. К ним относят следующие типы: эпителиальные клетки, макрофаги, дендритные клетки, гранулоциты, тучные клетки, NK клетки и др. Данные эффекторы обладают фагоцитарной и киллерной активностью, обеспечивают сеть сигналов, активирующих и направляющих антигенспецифический ответ клетками адаптивной иммунной системы. Эти клетки служат мостиком между патогенассоциироваными молекулярными структурами (PAMPs) и антигенспецифическими клетками адаптивного иммунного ответа, транслируют сигналы специфических наследственно закодированных рецепторов (PRRs) в растворимые медиаторы, которые связываются с Т и В клетками через специфические цитокин/хемокиновые рецепторы. Одним из ключевых по значимости событий является синтез комплекса провоспалительных цитокинов, стимулирующих большинство этапов воспаления и обеспечивающих активацию различных типов клеток, участвующих в поддержании и регуляции воспаления. Из нескольких функционально различных классов PRRs наиболее хорошо охарактеризованы Toll-подобные рецепторы (TLRs), относящиеся к сигнальным PRRs и являющиеся важным компонентом врожденной иммунной системы. Многочисленные экспериментальные исследования, а также накапливающиеся результаты из клинической практики убедительно свидетельствуют о ключевой роли Toll-подобных рецепторов в патогенезе иммунопатологических заболеваний [4,5]. В случае появления бактериальной, вирусной или фунгальной инфекции именно TLR узнают характерные для патогена структуры и запускают каскады врожденного иммунитета, приводя к активации транскрипционных факторов NF-κB, AP-1 и IRF, которые, в свою очередь, запускают каскады иммунной защиты и воспаления, приводя к повышению продукции цитокинов и хемокинов, например фактора некроза опухоли (TNF-α) и гамма-интерферона (IFN-γ) (Di Meglio P. etal., 2011).

 

Первый рецептор toll семейства был обнаружен у плодовой мушки Drosophila melanogaster в 1992 г. как компонент, принимающий участие в эмбриональном развитии дрозофил (контроль дорсо-вентральной полярности эмбриона) [15, 16]. Позднее J. Hoffman и соавт. установили, что toll-рецептор вовлечен в иммунный ответ у взрослых мух [17]. Дрозофилы, мутантные по toll-гену, были высоко-восприимчивы к грибковым инфекциям. Последующие исследования показали наличие гомологов toll-рецептора дрозофил у млекопитающих, которые получили название toll-like рецепторы[18-20]. В организме человека большинство TLRs экспрессируются макрофагами, моноцитами, нейтрофилами, имеются данные о наличии их на эпителиоцитах кишечника, эндотелии сосудов и кератиноцитах кожи. Необходимо отметить, что Т-и В-лимфоциты, являющиеся компонентами адаптивного иммунитета, не имеют PRRs и не способны распознавать PAMPs.

 

В зависимости от хромосомной локализации, геномной структуры и аминокислотных последовательностей человеческие TLRs разделяют на пять подсемейств: TLR2, TLR3, TLR4, TLR5 и TLR9 (табл. 1). Подсемейство TLR2 включает TLR1, TLR2, TLR6 и TLR10,подсемейство TLR9 — TLR7, TLR8 и TLR9. Подсемейства TLR3, TLR4, TLR5 представлены одним соответствующим членом подсемейства [21]

 

Таблица 1

 

Классификация TLRs человека в зависимости от хромосомной локализации, геномной структуры и аминокислотных последовательностей.

 

Подсемейство TLRs

Члены подсемейств

TLR2

TLR1, TLR2, TKR6, TLR10

TLR3

TLR3

TLR4

TLR4

TLR5

TLR5

TLR9

TLR7, TLR8, TLR9

 

 

 

Пути передачи сигнала, активирующиеся через TLRs, разделяют на общие и специфические [22]. Общий сигнальный путь индуцируют все TLRs, а специфические пути активируются лишь некоторыми из них. В неактивном состоянии TLRs находятся в мембране в виде мономеров. При связывании лигандов и активации толл-подобные рецепторы димеризуются и претерпевают конформационные изменения, после чего происходит связывание с TIR-доменсодержащими адаптерными белками (MyD 88, TOLLIP, TIRAP) В свою очередь адаптерные белки ассоциированы со специфическими ферментами — протеинкиназами (IRAK, TBK1 IKKi), которые при соединении с рецепторным комплексом подвергаются аутофосфорилированию и связываются с адаптером TRAF 6. В конечном итоге происходит высвобождение ядерного фактора NF-kB (nuclear factor kappa B), который перемещается в ядро клетки и стимулирует активацию транскрипции генов, индуцирующих экспрессию цитокинов, антимикробных пептидов, костимулирующих молекул и молекул адгезии, привлекающих клетки адаптивного иммунитета в очаг воспаления. Специфические сигнальные пути, активируемые отдельными TLRs, стимулируют другие транскрипционные факторы (AP-1, IF-IL-6, IRF-3, STAT).

 

Роль и функция TLRs в коже человека стала предметом изучения сравнительно недавно. В зарубежной литературе приводятся немногочисленные сведения о наличии различных TLRs на кератиноцитах различных слоев эпидермиса здоровых лиц [6]. По данным B. Baker и соавт., экспрессируемые на клетках эпидермиса TLRs могут претерпевать изменения по мере продвижения кератиноцитов от базального слоя эпидермиса к роговому [7]. По мнению E. James и соавт., кератиноциты кожи здоровых лиц экспрессируют TLR1, TLR2, TLR4 и TLR5. A. Pivarcsi было установлено наличие TLR2 и TLR4 во всех слоях эпидермиса кожи здоровых лиц. В исследованиях M. Mempel и соавт. показано, что культура первичных кератиноцитов здорового человека вырабатывает TLR1, TLR2, TLR3, TLR5 и TLR9. В то же время TLR4, TLR6, TLR7 и TLR8 в этой же культуре не были обнаружены. Ряд авторов [8] считают, что TLRs активированных кератиноцитов способны инициировать адаптивный иммунный ответ. В частности, в исследованиях S. Akira было установлено, что супернатантные TLR-стимулированные кератиноциты вызвали созревание дендритных клеток.

 

Роль TLRs очень мало изучена при хронических дерматозах, в частности при псориазе. E. Btgone и соавт. обнаружили выраженную экспрессию TLR1 на кератиноцитах базального слоя эпидермису больных псориазом. В исследованиях B. Baker в пораженной коже больных псориазом выявлена выраженная экспрессия TLR2 в верхних рядах шиповатого слоя эпидермиса, в то время как в коже здоровых лиц и непораженной коже больных псориазом экспрессия TLR2 была выявлена в нижних рядах шиповатого слоя, располагавшихся над базальным слоем. J. Curry и соавт. обнаружили уменьшение экспрессии TLR5 на кератиноцитах базального слоя эпидермиса пораженной кожи больных псориазом по сравнению с кожей здоровых лиц. Так же Катунина и соавт. обнаружили, что у больных псориазом в дерме экспрессия TLR2 и TLR4 наблюдалась на эндотелии кровеносных сосудов, клетках макрофагального и гистиоцитарного ряда воспалительных инфильтратов, на эпителиоцитах потовых желез и наружного корневого влагалища волосяных фоликулов [9-11].

 

Изучение TOLL-подобных рецепторов является достаточно интересным (особенно это касается TLR9 и TLR4) и позволит дополнить современные представления о патогенезе псориаза.

 

Литература

 

1.                Федоренко О.Е. Клинический опsт терапии псориаза /О.Е.Федоренко// Український журнал дерматології, венерології, косметології. -2012. № 1(44). – С. 59-62

 

2.                Wolkenstein P. Psoriasis in France and associated risk factors: results of a case control study based on a large community survey// P. Wolkenstein, J. Revuz, J.C. Roujeau, et al/ Dermatology. – 2009. Vol. 218. – P. 103-109

 

3.                Chandran V. Geoepidemiology and environmental factors of psoriasis and psoriatic arthritis/ V. Chandran, S.P. Raychaudhuri// Journal of Autoimmunity. – 2010. – Vol.34. – P. 314-321

 

4.                Clark R., Kupper T. Old meets new: the interaction between innate and adaptive immunity. J Invest Dermatol 2005; 125: 4: 629—37.

 

5.                 Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Норма и патология: Учебник. 3-е изд., перераб. и доп. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2010.

 

6.                Valins W., Amini S., Berman B. The Expression of Toll-like Receptors in Dermatological Diseases and the Therapeutic Effect of Current and Newer Topical Toll-like Receptor Modulators. J Clin Aesthet Dermatol 2010; 3: 9: 20—29.

 

7.                Baker B.S., Ovigne J.M., Powles A.V. et al Normal keratinocytes express Toll-like receptors (TLRs) 1, 2 and 5: Modulation of TLR expression in chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol 2003; 148: 670—679.

 

8.                Mempel M., Voelcker V., Kollisch G. et al: Toll-like receptor expression in human keratinocytes: Nuclear factor kappaB controlled gene activation by Staphylococcus aureus is toll-like receptor 2 but not toll-like receptor 4 or platelet activating factor receptor dependent. J Invest Dermatol 2003; 121: 1389—1396.

 

9.                Bеgone E., Michel L., Flageul B. et al Expression, subcellular localization and cytokinic modulation of Toll-like receptors (TLRs) in normal human keratinocytes: TLR2 up-regulation in psoriatic skin. Europ J Derm. 2007; 17; 6: 497—506.

 

10.            Curry J.L., Qin J.Z., Bonish B., et al: Innate immune-related receptors in normal and psoriatic skin. Arch Path Lab Med. 2003; 127: 178—186.

 

11.           Katunina O.R. et al. Functions of Toll-like receptors as an inborn immunity component and their participation in the pathogenesis of dermatoses of different etiologies J Exp Med2011, 2: 18-25

 

12.           Харченко Т. Псориаз в Украине: современные подходы к решению проблемы / Т. Харченко // Український медичний часопис. – 01.10.2012 г. [Электронная публикация] www.umj.com.ua – C 1-3.

 

13.           Chandran V. Geoepidemiology and environmental factors of psoriasis and psoriatic arthritis/ V. Chandran, S.P. Raychaudhuri// Journal of Autoimmunity. – 2010. – Vol.34. – P. 314-321

 

14.           Молочков В.А. Псориаз и псориатический артрит / В.А. Молочков, В.В. Бадокин, В.И. Альбанова [и др.]. – М. : Тов-во научных изд. КМК; Авторская академия, 2007. – 300 с.

 

15.                       . Меджитов Р., Джаневей Ч. Врожденный иммунитет. Казанский мед. журн. 2004; 85: 3: 161—67.

 

16.                        Толстопятова М.А., Буслаева Г.А., Козлов И.Г. Роль рецепторов врожденного иммунитета в развитии инфекционной патологии у новорожденных детей. Педиатрия. 2009; 87: 1: 115—120

 

17.                       Hoffman J.A, Braun A., Meister M. Analysis of the Drosophila host defense in domino mutant larvae, which are devoid of hemocytes. Proc nat Acad Sci USA. 1998; 95: 14337—342.

 

18.                       Sandor F., Buc M. Toll-like Receptors. I. Structure, Function and Their Ligands. Folia biol (Praha). 2005; 51: 148—156.

 

19.                        Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Janeway C.A. Nature. 1997; 388: 394—97.

 

20.                        Rock F.L., Hardiman G., Timains J.C., Kastelein R.A., Bazan J.F. Proc nat Acad Sci USA. 1998; 95: 588—93.

 

21.                       Pivarcsi A., Bodai L., Rethi B. et al. Expression and function of Tolllike receptors 2 and 4 in human keratinocytes. Int Immunol 2003;15: 721—730.

 

22.                       Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity. Macmillan Magazine Ltd. 2001; 135—145.

 

 

http://repo.knmu.edu.ua/handle/123456789/12685