СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ПСОРИАЗА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АНТАГОНИСТОВ IL-17

 

Заявка: 2013120957/15, 07.10.2011

Дата начала отсчета срока действия патента: 07.10.2011

Дата публикации заявки: 20.11.2014

Патентообладатель(и): НОВАРТИС АГ (CH)

 

Реферат:

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к дерматологии, и касается лечения псориаза. Для этого вводят антитело к IL-17 в эффективных дозах в соответствии с разработанной схемой введения. Это обеспечивает эффективное лечение псориаза, в том числе его рецидивов, без обострения заболевания. 5 н. и 13 з.п. ф-лы, 11 ил., 11 табл., 6 пр.

Данное описание заявляет приоритет по предварительной патентной заявке США №  61/391388, поданной 8 октября 2010 г., содержание которой полностью включено в настоящий документ путем ссылки.

Область техники

Изобретение относится к новым схемам лечения псориаза, в которых используется терапевтически эффективное количество антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, например, антитела к IL-17, такого как антитело AIN457 (которое также известно как «Секукинумаб»).

Предпосылки изобретения

Псориаз является хроническим рецидивирующим заболеванием кожи, характеризующимся различными клиническими признаками. Простой псориаз (также называемый бляшковидным или хроническим бляшковидным), который представлен красными чешуйчатыми бляшками, является наиболее часто встречающейся клинической формой, и поэтому также называется обыкновенным псориазом (psoriasis vulgaris). Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что псориаз является многофакторным заболеванием, вызванным согласованным действием многочисленных генов, связанных с этим заболеванием, у одного индивидуума, запускаемым факторами окружающей среды. Предполагают, что это может являться следствием эффектов хронического воспаления. Вне зависимости от первопричины, после появления псориаза в локализованной форме, он остается пожизненно, проявляясь часто через непредсказуемые интервалы.

Традиционные подходы к лечению псориаза с течением от умеренного до тяжелого включают местную терапию, фототерапию (UVB, PUVA) и системную терапию низкомолекулярными соединениями, а именно, метотрексатом и циклоспорином. Безопасность, преимущественно связанная с кумулятивной почечной и печеночной токсичностью, является основной проблемой в ходе продолжительного лечения псориаза с использованием циклоспорина и метотрексата и требует постоянного наблюдения. McClure et al. (2001) Drug Safety 25:913-27. Чтобы уменьшить проблемы, связанные с безопасностью, терапевтами были разработаны стратегии лечения, такие как комбинированные, ротационные, последовательные или интермиттирующие терапевтические подходы с целью исключения кумулятивной органной токсичности (или, в случае фототерапии, возможного возникновения злокачественных новообразований). Van de Kerkhoff et al. (2001) Clin. Exp. Dermatol 26:356-61. В общем, при переходе на новую терапию, первый препарат постепенно отменяют при введении следующего препарата (или следующей терапии). В некоторых случаях после постепенной отмены первого препарата пациент может не получать лечения до появления слабых симптомов, для лечения которых используют фототерапию или местную терапию до тех пор, пока симптомы не станут невыносимыми, после чего вводят второй препарат. С использованием этого способа повторное лечение первым препаратом может быть максимально отложено (например, на годы). Однако в ходе циклической терапии может возникнуть усиление симптомов, например, в ответ на циклоспорин. Более того, даже в течение «отдыха» от первого препарата, пациент, как правило, получает лечение от псориаза с использованием фототерапии или местной терапии.

Биопрепараты, по-видимому, представляют собой решение проблемы с громоздкими, опасными и неудобными традиционными схемами системного лечения псориаза. Учитывая то, что биопрепараты не должны иметь органной токсичности, ожидается, что их продолжительное использование будет безопасным, обеспечивая возможность осуществления длительного лечения. К сожалению, в течение хронического биологического лечения псориаза возникают побочные эффекты различной тяжести, главным образом, реактивация латентных туберкулезных инфекций и индукция (или обострение) демиелинизирующих патологических состояний вследствие антагонизма TNF-альфа. Ferrandiz et al. (2010) Clinics in Dermatology 28:81-87. Другие побочные эффекты включают тромбоцитопению, связанные с псориазом побочные эффекты (например, папулезную сыпь и обострения воспаления), печеночную токсичность, лимфопению и сердечно-сосудистые осложнения, включая застойную сердечную недостаточность или ее усугубление). Ferrandiz et al; Sullivan and Preda (2009) Aust. Prescr. 32:14-18; Korkina et al. (2010) Drugs of Today 46:119-36. В результате, некоторые клиницисты в своей практике используют модифицированные схемы лечения биопрепаратами, а именно отменяя и возобновляя терапию. Однако проблемы, связанные с интермиттирующей терапией биопрепаратами, которые включают усиление симптомов, иммуногенность при повторном лечении и снижение ответа по сравнению с достигнутым при первичном лечении (возникающее при повтором лечении инфликсимабом, адалимумабом и этанерцептом), предполагают, что лечение некоторыми биопрепаратами лучше всего применять в непрерывном режиме, а не по мере необходимости. Ferrandiz et al.; Sullivan and Preda; Menter et al. (2008) J. Am. Acad. Dermatol 58:826-850; Gelfand et al. (2008) Value in Health 11:400-407; Menter et al. (2007) Am Acad Dermatol. 56(1):31.

Финансовые расходы на длительное непрерывное лечение биопрепаратами являются огромными. Также существует беспокойство, что длительное использование биопрепаратов, особенно постоянное применение антагонистов TNF-альфа, может привести к злокачественным перерождениям и другим серьезным нарушениям. Соответственно, необходимы новые схемы лечения псориаза, которые исключают опасности традиционной непрерывной системной терапии (а именно, неудобную циклическую терапию, побочные эффекты, органную токсичность) и непрерывной терапии биопрепаратами (а именно, инфекции, потенциальную злокачественность, финансовую нагрузку, неизвестные побочные эффекты в результате длительного применения), а также недостатки интермиттирующей терапии (а именно, усиление симптомов, снижение ответа на повторное лечение). В настоящем документе раскрыты новые схемы лечения псориаза, которые устраняют препятствия, встречающиеся при непрерывной системной терапии (как низкомолекулярными соединениями, так и биопрепаратами) и интермиттирующей терапии биопрепаратами.

Краткое изложение сущности изобретения

IL-17A является центральным лимфокином ряда воспалительных Т-клеток, Th17, которые в некоторых животных моделях являются ключевыми в некоторых аутоиммунных и воспалительных процессах. IL-17A продуцируется, главным образом, эффекторными клетками памяти, CD4+ и CD8+ T-лимфоцитами. IL-17А считается одним из основных провоспалительных цитокинов в опосредованных иммунной системой воспалительных заболеваниях. Нейтрализацию IL-17A можно использовать для лечения патофизиологии, лежащей в основе опосредованного иммунной системой заболевания, и как следствие, для ослабления его симптомов.

В схемах лечения псориаза по изобретению используется терапевтически эффективное количество антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, например, антитела к IL-17, такого как антитело AIN457 (Секукинумаб). Секукинумаб, раскрытый в WO 2006/013107 (также опубликованной как US20090280131, которая таким образом полностью включена путем ссылки в настоящее описание), представляет собой рекомбинантное высокоаффинное полностью человеческое моноклональное антитело к интерлейкину 17А человека класса IgG1/ . Секукинумаб связывает IL-17A человека и нейтрализует биологическую активность этого цитокина. Секукинумаб обладает очень высокой аффинностью к IL-17, а именно, KD примерно 100-200 пМ и IC50 примерно 0,4 нМ для in vitro нейтрализации биологической активности 0,67 нМ IL-17A человека. Таким образом, секукинумаб нейтрализует антиген в молярном соотношении примерно 1:1. Благодаря этой высокой аффинности связывания секукинумаб особенно подходит для применения в терапии. Кроме того, секукинумаб имеет очень большое время полужизни, а именно, около 4 недель (то есть примерно 30 дней), обеспечивающее длительные интервалы между введениями, что является исключительным свойством при лечении хронических пожизненных заболеваний, таких как псориаз. Вследствие большого времени полужизни, высокой аффинности и быстрого начала действия секукинумаба, псориаз можно лечить, используя относительно низкие дозы секукинумаба, вводимые через большие интервалы.

Целью изобретения являются новые схемы лечения псориаза, в которых используют индукционные и/или поддерживающие схемы с использованием терапевтически эффективных количеств антагониста IL-17, например молекулы, связывающей IL-17, например, антитела к IL-17, такого как секукинумаб. Другой целью изобретения являются новые способы лечения псориаза у пациентов в начале рецидива (SoR), в которых используют терапевтически эффективные количества антагониста IL-17, например молекулы, связывающей IL-17, например, антитела к IL-17, такого как секукинумаб. Лечение в начале рецидива позволяет индивидуальный подход в терапии псориаза и обеспечивает эффективное ослабление симптомов при применении минимальной возможной дозировки лекарственного соединения.

Соответственно, в настоящем документе раскрыты способы лечения псориаза, включающие: а) введение антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту, нуждающемуся в этом, в течение индукционной схемы лечения; и b) впоследствии введение антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту в ходе поддерживающей схемы лечения. В поддерживающей схеме лечения может использоваться непрерывное (например, ежемесячное) или интермиттирующее введение (например, лечение в начале рецидива).

В настоящем документе раскрыты способы лечения псориаза, включающие: а) введение антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту, нуждающемуся в этом, в течение индукционной схемы, причем индукционная схема включает нагрузочную схему, причем нагрузочная схема включает введение пациенту пяти доз по примерно 75 мг - 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, причем каждую из пяти доз вводят еженедельно, начиная с нулевой недели; и b) впоследствии введение антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту в ходе поддерживающей схемы лечения.

В настоящем документе раскрыты антагонисты IL-17, например, молекулы, связывающие IL-17, для применения в лечении псориаза, отличающиеся тем, что по меньшей мере одну дозу антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, вводят пациенту в начале рецидива после предшествующего лечения антагонистом IL-17, например, молекулой, связывающей IL-17. Также раскрыты способы лечения псориаза, включающие: а) идентификацию пациента на момент начала рецидива после предшествующего лечения псориаза антагонистом IL-17, например, молекулой, связывающей IL-17; и b) введение пациенту по меньшей мере одной дозы антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17.

В настоящем документе раскрыты способы лечения псориаза, включающие: а) введение пациенту, нуждающемуся в этом, пяти доз по примерно 75 мг - 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, причем каждую из пяти доз вводят еженедельно, начиная с нулевой недели; b) введение пациенту примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17 в течение восьмой недели; с) введение пациенту по меньшей мере одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, в момент начала рецидива; и d) повтор стадии (c) при каждом повторном начале рецидива.

В настоящем документе раскрыты терапевтические схемы лечения псориаза, включающие: а) введение антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту, нуждающемуся в этом, в течение индукционной схемы, включающей: (i) введение пациенту примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту еженедельно в течение пяти недель, причем первую дозу антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, вводят в нулевую неделю; и (ii) впоследствии введение примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту в течение восьмой недели; и b) введение антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту в течение поддерживающей схемы, включающей: (i) введение примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17, пациенту каждый месяц, каждые два месяца или каждые три месяца; или (ii) введение по меньшей мере одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту в момент начала рецидива.

В настоящем документе раскрыты молекулы, связывающие IL-17, для применения в лечении псориаза, отличающиеся тем, что антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17, следует вводить: а) в течение индукционной схемы, причем индукционная схема включает нагрузочную схему, причем нагрузочная схема включает введение пяти доз по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, причем каждую из пяти доз вводят еженедельно, начиная с нулевой недели; и b) впоследствии в течение поддерживающей схемы.

В настоящем документе раскрыты антагонисты IL-17, например, молекулы, связывающие IL-17, для применения в лечении псориаза, отличающиеся тем, что антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17, следует: а) вводить пациенту, нуждающемуся в этом, в виде пяти доз по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг), причем каждую из пяти доз вводят еженедельно, начиная с нулевой недели; b) впоследствии вводить пациенту в течение восьмой недели в количестве примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг); с) впоследствии вводить пациенту в виде по меньшей мере одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) в начале рецидива; и d) впоследствии вводить пациенту в начале каждого повторного рецидива по меньшей мере одну дозу примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг).

В настоящем документе раскрыты антагонисты IL-17, например, молекулы, связывающие IL-17, для применения в лечении псориаза, отличающиеся тем, что антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17, следует: а) вводить пациенту, нуждающемуся в этом, в течение индукционной схемы, причем индукционная схема включает: (i) антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17, следует вводить пациенту в дозировке по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) еженедельно в течение пяти недель, причем первую дозу антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, следует вводить в течение нулевой недели; и (ii) впоследствии антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17, следует вводить пациенту в дозировке по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) в течение восьмой недели; и b) вводить пациенту в течение поддерживающей схемы, включающей: (i) антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17, следует вводить пациенту в дозировке по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) каждый месяц, каждые два месяца или каждые три месяца; или (ii) антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17, следует вводить пациенту в виде по меньшей мере одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, в начале рецидива.

В настоящем документе раскрыты варианты применения антагонистов IL-17, например, молекул, связывающих IL-17, для получения лекарственного средства для лечения псориаза, отличающегося тем, что антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17, следует вводить пациенту в начале рецидива после предшествующего лечения антагонистом IL-17, например, молекулой, связывающей IL-17.

В настоящем документе раскрыты антагонисты IL-17, например, молекулы, связывающие IL-17, для применения в лечении псориаза у пациента, причем указанный пациент должен быть идентифицирован в начале рецидива после предшествующего лечения антагонистом IL-17, например, молекулой, связывающей IL-17, и указанному пациенту следует вводить по меньшей мере одну дозу антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17.

В настоящем документе раскрыты фармацевтические композиции для лечения псориаза, включающие действующий ингредиент антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17, причем антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17, следует вводить пациенту в начале рецидива после предшествующего лечения антагонистом IL-17, например, молекулой, связывающей IL-17.

В настоящем документе раскрыты способы лечения псориаза, включающие: а) введение пациенту, нуждающемуся в этом, пяти еженедельных доз по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17; и b) впоследствии введение: (i) примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту ежемесячно, или (ii) одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту примерно через один месяц после стадии (а), и впоследствии введение по меньшей мере одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту в начале рецидива.

В настоящем документе раскрыты терапевтические схемы лечения псориаза, включающего: а) введение пациенту, нуждающемуся в этом, пяти еженедельных доз по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17; и b) впоследствии введение: (i) примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту ежемесячно, или (ii) одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту примерно через один месяц после стадии (а), и впоследствии введение по меньшей мере одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту в начале рецидива.

В настоящем документе раскрыты способы лечения псориаза, включающие: а) введение антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту, нуждающемуся в этом, в течение индукционной схемы, причем индукционная схема включает нагрузочную схему, которая обеспечивает среднюю максимальную концентрацию в плазме (Cmax) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, примерно 52 мкг/мл - примерно 104 мкг/мл; и b) впоследствии введение антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту в течение поддерживающей схемы, которая обеспечивает средний устойчивый минимальный уровень антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, примерно 5 мкг/мл - примерно 70 мкг/мл.

В настоящем документе раскрыты молекулы, связывающие IL-17, для применения в лечении псориаза, отличающиеся тем, что молекулу, связывающую IL-17: a) следует вводить пациенту в течение индукционной схемы, причем индукционная схема включает нагрузочную схему, которая обеспечивает среднюю максимальную концентрацию в плазме (Cmax) молекулы, связывающей IL-17, примерно 52-104 мкг/мл; и b) впоследствии следует вводить пациенту в течение поддерживающей схемы, которая обеспечивает средний устойчивый минимальный уровень молекулы, связывающей IL-17, примерно 5-70 мкг/мл.

В настоящем документе раскрыты способы лечения псориаза, включающие: а) введение антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту, нуждающемуся в этом, в течение индукционной схемы, причем индукционная схема включает нагрузочную схему, которая обеспечивает средний минимальный уровень через один месяц после четвертой дозы примерно 29,2 мкг/мл; и b) впоследствии введение антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, пациенту в течение поддерживающей схемы, которая обеспечивает средний устойчивый минимальный уровень антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, примерно 15 мкг/мл.

В настоящем документе раскрыты молекулы, связывающие IL-17, для применения в лечении псориаза, отличающиеся тем, что молекулу, связывающую IL-17: a) следует вводить пациенту в течение индукционной схемы, причем индукционная схема включает нагрузочную схему, которая обеспечивает средний минимальный уровень через один месяц после четвертой дозы примерно 29,2 мкг/мл; и b) впоследствии следует вводить пациенту в течение поддерживающей схемы, которая обеспечивает средний устойчивый минимальный уровень молекулы, связывающей IL-17, примерно 15 мкг/мл.

В некоторых из вышеуказанных способов, терапевтических схем, наборов, вариантов применения и фармацевтических композиций предшествующее лечение антагонистом IL-17, например, молекулой, связывающей IL-17, включает индукционную схему. В дополнительных вариантах осуществления изобретения индукционная схема включает нагрузочную схему. В некоторых вариантах осуществления изобретения нагрузочная схема включает введение пациенту пяти доз по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, причем каждую из пяти доз вводят еженедельно, начиная с нулевой недели. В некоторых вариантах осуществления изобретения для пяти доз каждая составляет примерно 75 мг, примерно 150 мг или примерно 300 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения пять доз по примерно 150 мг вводят пациенту, если пациент весит меньше 90 кг, и пять доз по примерно 300 мг вводят пациенту, если пациент весит 90 кг или больше. В некоторых вариантах осуществления изобретения индукционная схема дополнительно включает введение пациенту примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, в течение восьмой недели. В некоторых вариантах осуществления изобретения предшествующее лечение антагонистом IL-17, например, молекулой, связывающей IL-17, включает введение пациенту по меньшей мере одной дозы антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17, в начале рецидива. В некоторых из вышеуказанных способов, терапевтических схем, наборов, вариантов применения и фармацевтических композиций начало рецидива определяют как потерю 20% от максимального PASI-ответа (индекса распространенности и тяжести псориаза), достигнутого в любое время до визита к лечащему врачу, на котором устанавливают начало рецидива, и потерю PASI 75. В некоторых из вышеуказанных способов, терапевтических схем, наборов, вариантов применения и фармацевтических композиций псориазом является хронический бляшковидный псориаз.

В некоторых из вышеуказанных способов, терапевтических схем, комбинаций, комбинированных методов лечения, наборов, вариантов применения и фармацевтических композиций, антагонист IL-17, например, молекула, связывающая IL-17, выбрана из группы, состоящей из:

a) секукинумаба;

b) антитела к IL-17, которое связывает эпитоп IL-17, содержащий Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129;

c) антитела к IL-17, которое связывает эпитоп IL-17, содержащий Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80;

d) антитела к IL-17, которое связывает эпитоп гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, причем указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи;

e) антитела к IL-17, которое связывает эпитоп гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, причем указанный эпитоп включает Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи, причем молекула, связывающая IL-17, имеет K D примерно 100-200 пМ, и молекула, связывающая IL-17, имеет время полужизни in vivo примерно 4 недели; и

f) антитела к IL-17, которое включает антитело, выбранное из группы, состоящей из:

(i) вариабельного домена тяжелой цепи (VH) иммуноглобулина, содержащего аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:8;

ii) вариабельного домена легкой цепи (VL) иммуноглобулина содержащего аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:10;

iii) VH-домена иммуноглобулина, содержащего аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:8, и VL-домена иммуноглобулина, содержащего аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:10;

iv) VH-домена иммуноглобулина, содержащего гипервариабельные участки, указанные в SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:3;

v) VL-домена иммуноглобулина, содержащего гипервариабельные участки, указанные в SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6;

vi) VH-домена иммуноглобулина, содержащего гипервариабельные участки, указанные в SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 и SEQ ID NO:13;

vii) VH-домена иммуноглобулина, содержащего гипервариабельные участки, указанные в SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:3, и VL-домена иммуноглобулина, содержащего гипервариабельные участки, указанные в SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6; и

viii) VH-домена иммуноглобулина, содержащего гипервариабельные участки, указанные в SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 и SEQ ID NO:13, и VL-домена иммуноглобулина, содержащего гипервариабельные участки, указанные в SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6.

В некоторых из вышеуказанных способов, терапевтических схем, наборов, вариантов применения и фармацевтических композиций в предпочтительном варианте осуществления изобретения используют антитело человека к IL-17, например, наиболее предпочтительно - секукинумаб.

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 показано, что у пациентов, получавших секукинумаб, усиления симптомов не наблюдалось в течение 8 недель после введения. На этой фигуре показаны профили отдельных пациентов из исследования CAIN457A2212. Показаны все пациенты в каждой группе. Базовая линия PASI показана как 100% для всех пациентов. Ответ PASI 75 достигается, если кривая доходит до 25% на оси Y. Усиление симптомов наблюдалось бы, если бы было достигнуто значение 25% на оси Y (отмечено горизонтальной серой линией) в течение 8 недель после последнего введения исследуемого лекарственного соединения. Следует отметить, что временная точка восемь недель после последнего введения исследуемого лекарственного соединения (отмечена на фигуре вертикальной серой линией) соответствует 8-й неделе для групп «1×3 мг/кг» и «1×10 мг/кг», но 12-й неделе для группы «3×10 мг/кг»; группа «плацебо» не получала никакого активного лечения.

На фигуре 2 показана схема лечения для клинического испытания CAIN457A2211.

На фигуре 3 показана степень ответа PASI75 в исследовании CAIN457A2211 в течение 12-недельной индукционной фазы при различных схемах лечения 150 мг секукинумаба подкожно. Стрелки указывают на временные точки введения секукинумаба. Пациентам в группе «плацебо» не вводили секукинумаба.

Фигура 4. Исследование CAIN457A2211: уровень достижения ответа PASI 75 к моменту визита к лечащему врачу (подгруппы субъектов, рандомизированных для поддерживающего периода). По определению, степень ответа PASI 75 на 13-й неделе составляла 100%, так как только пациентов, достигших PASI 75, повторно рандомизировали для периода исследовании двойного слепого поддерживающего лечения. Пациенты в группе «фиксированного интервала» получали по 150 мг секукинумаба на 13-й и 25-й неделе. Пациенты в группе «лечение в начале рецидива» не получали секукинумаб на 13-й неделе; они получали 150 мг секукинумаба на 17-й, 21-й, 25-й и 29-й неделе, ТОЛЬКО если они страдали от начала рецидива в соответствующей временной точке. На фигуре 4А показаны результаты как для группы «фиксированного интервала», так и для группы «начало рецидива». Разница в степени ответа по сравнению с 13-й неделей (100% по определению) приведена для 17-й, 21-й и 25-й недель. Указаны временные точки введения секукинумаба (AIN457).

На фигуре 5 показана наблюдаемая кумулятивная вероятность «начала рецидива» при поддерживающей схеме «индивидуальное лечение» в исследовании CAIN457A2211. На фигуре процент субъектов с началом рецидива (ось Y) указан относительно времени (в неделях) после последней инъекции секукинумаба в индукционном периоде. Пациенты находились на одной из трех индукционных схем секукинумаба («однократная», «ежемесячная» и «ранняя») в течение первых двенадцати недель. В результате время с момента последнего введения секукинумаба отличается в пределах этой группы.

На фигуре 6 показана схема исследования для клинического испытания CAIN457A2220.

На фигуре 7 показана степень ответа PASI 75 в исследовании CAIN457A2220 (12 недель). Субъекты на «ежемесячной» схеме воздействия получали инъекции секукинумаба в 0-ю, 4-ю и 8-ю неделю. Субъекты из группы «однократное введение 25 мг» получали секукинумаб только в 0-ю неделю. Пациенты из группы «плацебо» не получали инъекций секукинумаба.

На фигуре 8 показаны моделированные фармакокинетические профили концентрации секукинумаба в плазме для схем, задействованных в фазе III (подкожное введение), а также для схем в исследованиях CATN457A2212 (внутривенное введение) и CAIN457A2211 (подкожное введение). Все моделированные профили были созданы для типичных пациентов с предположительным весом тела 90,9 кг (исходя из типичного веса тела, наблюдаемого в исследованиях действия секукинумаба на псориаз).

На фигуре 9 показаны моделированные уровни ответа PASI 75 во время индукционного и поддерживающего лечения для дозировок 75 мг, 150 мг и 300 мг на протяжении 200-дневного интервала. После индукционного лечения (0-я, 1-я, 2-я, 3-я, 4-я и 8-я недели) дозировки вводили на 12-й неделе и после этого каждую четвертую неделю.

На фигуре 10 показаны моделированные уровни ответа PASI 75 для различных фиксированных интервалов воздействия. На основе одной из доз для фазы III (150 мг) моделировали влияние различных фиксированных интервалов воздействия (4, 8 и 12 недель) для продолжительности лечения 365 дней. Индукционное лечение было одинаковым для всех трех групп, и первую дозу в поддерживающей схем давали на 84-й день (= 12-я неделя) во всех группах.

На фигуре 11 показана схема исследования для клинического испытания CAIN457A2304.

Подробное описание изобретения

Различные аспекте изобретения более подробно описаны с нижеследующих подразделах. Все патенты, опубликованные патентные заявки, публикации, ссылки и другие материалы, упомянутые в настоящем документе, полностью включены в него путем ссылки.

Термин «содержащий» охватывает «включающий», а также «состоящий из», например, композиция «содержащая» Х может состоять исключительно из Х или может включать что-то дополнительное, например Х+Y.

Термин «примерно» в отношении числового значения Х означает ±10%, если контекст не указывает иное.

Выражение «по существу» не исключает «полностью», например, композиция, которая «по существу свободна» от Y, может быть полностью свободна от Y. При необходимости, выражение «по существу» может быть пропущено в описании изобретения.

В контексте настоящего изобретения «антагонист IL-17» относится к молекуле, способной противодействовать (например, снижать, ингибировать, уменьшать, задерживать) функции, экспрессии и/или передаче сигнала от IL-17 (например, путем блокирования связывания IL-17 с рецептором IL-17). Неограничивающие примеры антагонистов IL-17 включают молекулы, связывающие IL-17, и молекулы, связывающие рецептор IL-17. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, наборов, процессов, вариантов применения и композиций, используется антагонист IL-17.

Под «молекулой, связывающей IL-17» понимают любую молекулу, способную связывать антиген IL-17 человека либо отдельно, либо в ассоциации с другими молекулами. Реакцию связывания можно показать стандартными способами (качественными методами анализа), включающими, например, анализ связывания, конкурентный метод анализа или биологический метод анализа для определения ингибирования связывания IL-17 с его рецептором, или любой тип методов анализа связывания, относительно отрицательного контроля, в котором используют антитело другой специфичности, но такого же изотипа, например, анти-CD25 антитело. Неограничивающие примеры молекул, связывающих IL-17, включают низкомолекулярные соединения, рецепторы-ловушки IL-17 и антитела, продуцируемые В-клетками или гибридомами, а также химерные, CDR-пересаженные антитела или антитела человека, или любой их фрагмент, например, F(ab')2- и Fab-фрагменты, а также одноцепочечные или однодоменные антитела. Предпочтительно, чтобы молекула, связывающая IL-17, противодействовала (например, снижала, ингибировала, уменьшала, задерживала) функции, экспрессии и/или передаче сигнала от IL-17. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, наборов, процессов, вариантов применения и композиций, используется молекула, связывающая IL-17.

Под «молекулой, связывающей рецептор IL-17» понимают любую молекулу, способную связывать рецептор IL-17 человека либо отдельно, либо в ассоциации с другими молекулами. Реакцию связывания можно показать стандартными способами (качественными методами анализа), включающими, например, анализ связывания, конкурентный метод анализа или биологический метод анализа для определения ингибирования связывания рецептора IL-17 с IL-17, или любой тип методов анализа связывания, относительно отрицательного контроля, в котором используют антитело другой специфичности, но такого же изотипа, например, анти-CD25 антитело. Неограничивающие примеры молекул, связывающих рецептор IL-17, включают низкомолекулярные соединения, ловушки IL-17 и антитела к рецептору IL-17, продуцируемые В-клетками или гибридомами, а также химерные, CDR-пересаженные антитела или антитела человека, или любой их фрагмент, например, F(ab')2- и Fab-фрагменты, а также одноцепочечные или однодоменные антитела. Предпочтительно, чтобы молекула, связывающая рецептор IL-17, противодействовала (например, снижала, ингибировала, уменьшала, задерживала) функции, экспрессии и/или передаче сигнала от IL-17. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, наборов, процессов, вариантов применения и композиций, используется молекула, связывающая рецептор IL-17.

Термин «антитело» в контексте настоящего описания включает полноразмерные антитела и их любые антиген-связывающие участки или цепи. Природным «антителом» является гликопротеин, содержащий по меньшей мере две тяжелых (H) цепи и две легких (L) цепи, соединенные друг с другом дисульфидными мостиками. Каждая тяжелая цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи (сокращенно обозначаемую в настоящем документе V H) и константную область тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи содержит три домена - СН1, СН2 и СН3. Каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи (сокращенно обозначаемую в настоящем документе VL) и константную область легкой цепи. Константная область легкой цепи содержит один домен CL. VL- и VH-области могут быть дополнительно разделены на участки гипервариабельности, называемыми участками, определяющими комплементарность (CDR), между которыми находятся более консервативные участки, называемыми каркасными участками (FR). Каждая VL и VH состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных от аминоконца до карбокси-конца в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Вариабельные области тяжелой и легкой цепей содержат связывающий домен, который взаимодействует с антигеном. Константные области антител могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями или факторами организма, включая различные клетки иммунной системы (например, эффекторные клетки) и первый компонент (C1q) классической системы комплемента. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, наборов, процессов, вариантов применения и композиций, используется антитело к IL-17 или к рецептору IL-17.

Термин «антиген-связывающий участок» антитела, используемый в настоящем описании, относится к фрагментам антитела, которые сохраняют способность связывать антиген (например, IL-17). Было показано, что антиген-связывающая функция антитела может выполняться фрагментами полноразмерного антитела. Примеры связывающих фрагментов, охваченные термином «антиген-связывающий участок» антитела включают Fab-фрагмент, моновалентный фрагмент, состоящий из V L, VH, CL и CH1-доменов; F(ab')2 -фрагмент, бивалентный фрагмент, содержащий два Fab-фрагмента, соединенных дисульфидным мостиком в шарнирном участке; Fd-фрагмент, состоящий из VH и CH1-доменов; Fv-фрагмент, состоящий из VL и VH-доменов одного плеча антитела; dAb-фрагмент (Ward et al., 1989, Nature 341:544-546), который состоит из VH-домена; и выделенный участок, определяющий комплементарность (CDR). Примеры антиген-связывающих сайтов включают CDR секукинумаба, указанные в SEQ ID NO:1-6 и 11-13 (таблица 5), предпочтительно, CDR3 тяжелой цепи. Кроме того, хотя два домена Fv-фрагмента, VL и VH, кодируются разными генами, их можно соединить с помощью рекомбинантных методик через синтетический линкер, который позволяет получать их в виде одной белковой цепи, в которой VL и VH-области образуют пару с образованием моновалентных молекул (известных как одноцепочечные Fv (scFv); см., например, Bird et al., 1988, Science 242:423-426 и Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Подразумевается, что такие одноцепочечные антитела также охвачены термином «антитело». Одноцепочечные антитела и антиген-связывающие участки получают с использованием общепринятых методик, известных специалистам в данной области. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, наборов, процессов, вариантов применения и композиций, используется одноцепочечное антитело или антиген-связывающий участок антитела к IL-17 или рецептору IL-17.

Термин «фармацевтически приемлемый» означает нетоксичный материал, который не нарушает эффективность биологической активности действующего(-их) ингредиента(-ов).

«Выделенное антитело» в контексте настоящего изобретения относится к антителу, которое по существу свободно от других антител, имеющих другую антигенную специфичность (например, выделенное антитело, которое специфично связывает IL-17, по существу свободно от антител, которые специфично связывают антигены, отличающиеся от IL-17). Выделенное антитело может быть по существу свободно от другого клеточного материала и/или химических соединений. Выделенное антитело, которое «специфично связывает» IL-17, может перекрестно реагировать с другими антигенами, такими как молекулы IL-17 из других биологических видов. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, наборов, процессов, вариантов применения и композиций, молекулой, связывающей IL-17, является выделенное антитело.

Термины «моноклональное антитело» или «композиция моноклонального антитела» в контексте настоящего изобретения относятся к препарату молекул антитела одной молекулярной композиции. Композиция моноклонального антитела проявляет одну специфичность связывания и аффинность в отношении конкретного эпитопа. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, наборов, процессов, вариантов применения и композиций, молекулой, связывающей IL-17, является моноклональное антитело.

Подразумевается, что термин «антитело человека» в контексте настоящего описания включает антитела, имеющие вариабельные области, в которых как каркасные, так и CDR-участки получены из последовательностей человека. Кроме того, если антитело содержит константную область, то константная область также получена из таких последовательностей человека, например, последовательностей зародышевой линии человека или мутированных версий последовательностей зародышевой линии человека, или антитела, содержащего консенсусные каркасные последовательности, полученные в результате анализа каркасных последовательностей человека, описанного в Knappik, et al. (2000. J Mol. Biol. 296, 57-86). «Антитело человека» необязательно должно продуцироваться человеком, тканью человека или клеткой человека. Антитела человека по настоящему изобретению могут включать аминокислотные остатки, не кодируемые последовательностями человека (например, мутации, введенные случайным или сайт-специфическим мутагенезом in vitro, или соматическим мутагенезом in vivo). Однако подразумевается, что термин «антитело человека» в контексте настоящего описания не включает антитела, в которых в каркасные последовательности человека встроены CDR-последовательности, полученные из зародышевой линии другого вида млекопитающего, такого как мышь. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, наборов, процессов, вариантов применения и композиций, молекулой, связывающей IL-17, является антитело человека.

Термин «IL-17» относится к IL-17A, ранее известному как CTLA8, и включает IL-17A дикого типа из различных видов (например, человека, мыши и обезьяны), полиморфные варианты IL-17A и функциональные эквиваленты IL-17A. Функциональные эквиваленты IL-17A по настоящему изобретению предпочтительно имеют по меньшей мере примерно 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98% или даже 99% общей идентичности по последовательности с IL-17A дикого типа (например, IL-17A человека) и по существу сохраняют способность индуцировать продукцию IL-6 фибробластами кожи человека.

Подразумевается, что термин «Kdis » или «KD» в контексте настоящего описания относится к скорости диссоциации конкретного взаимодействия антиген-антитела, которую получают из отношения Kd к Ka (а именно, Kd/Ka) и выражают как молярную концентрацию (М). Значения KD для антител можно определить с использованием способов, известных в данной области. Способом определения KD антитела является использование поверхностного плазмонного резонанса или использование биосенсорной системы, такой как система Biacore®.

В контексте настоящего описания понятие «аффинность» относится к силе взаимодействия между антителом и антигеном в отдельных антигенных сайтах. В каждом антигенном сайте вариабельная область «плеча» антитела взаимодействует через слабые нековалентные силы с антигеном в многочисленных местах; чем больше взаимодействий, тем сильнее аффинность. В данной области известны стандартные методы анализа для оценки аффинности связывания антител с IL-17 различных биологических видов, включая, например, методы ELISA, Вестерн-блоттинг и методы RIA. Кинетику связывания (например, аффинность связывания антител) также можно оценить стандартными методами анализа, известными в данной области, таким как Biacore-анализ. Методы анализа для оценки эффектов антител на функциональные свойства IL-17 (например, связывание рецептора, предупреждение или ослабление остеолиза) более подробно описаны в разделе «Примеры».

В контексте настоящего документа термин «субъект» или «пациент» включает любого человека или животное. Термин «животное» включает всех позвоночных, например, млекопитающих и немлекопитающих животных, таких как приматы, овцы, собаки, кошки, лошади, коровы, куры, земноводные, рептилии и т.п.

Антитело, которое «ингибирует» одно или несколько функциональных свойств IL-17 (например, биохимическую, иммунохимическую, клеточную, физиологическую или другую биологическую активность, или аналогичные свойства), определенных в соответствии с методиками, известными в данной области и описанными в настоящем документе, будет восприниматься как связанное со статистически значительным снижением конкретной активности относительно наблюдаемой в отсутствие антитела (или в присутствии контрольного неспецифичного антитела). Антитело, которое ингибирует активность IL-17, вызывает статистически значимое снижение, например, по меньшей мере на 10%, измеряемого параметра, по меньшей мере на 50%, 80% или 90%, и в некоторых вариантах осуществления изобретения антитело по изобретению может ингибировать функциональную активность IL-17 более чем на 95%, 98% или 99%.

Термин «производное», если не указано иное, используют для определения вариантов аминокислотных последовательностей и ковалентных модификаций молекул, связывающих IL-17, и молекул, связывающих рецептор IL-17, по настоящему изобретению, например, конкретной последовательности.

«Функциональное производное» включает молекулу, имеющую качественную биологическую активность, общую с раскрытыми молекулами, связывающими IL-17, и молекулами, связывающими рецептор IL-17. Функциональное производное включает фрагменты и пептидные аналоги молекулы, связывающей IL-17, или молекулы, связывающей рецептор IL-17, по настоящему изобретению. Фрагменты содержат области в последовательности полипептида по настоящему изобретению, например, конкретной последовательности. Функциональные производные молекул, связывающих IL-17, или молекул, связывающих рецептор IL-17, раскрытых в настоящем документе, предпочтительно содержат VH и/или VL-домены, которые имеют по меньшей мере примерно 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98% или даже 99% общей идентичности по последовательности с последовательностями VH и/или VL молекул, связывающих IL-17, или молекул, связывающих рецептор IL-17, раскрытых в настоящем документе (например, последовательностями VH и/или VL из таблицы 5), или содержат CDR, которые имеют по меньшей мере примерно 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98% или даже 99% общей идентичности по последовательности с CDR молекул, связывающих IL-17 (например, секукинумабом), или молекул, связывающих рецептор IL-17, раскрытых в настоящем документе (например, имеют 1, 2 или 3 аминокислотных отличия от CDR, указанных в таблице 5), и по существу сохраняют способность связывать IL-17 человека или, например, ингибировать продукцию IL-6 фибробластами кожи человека, индуцированными IL-17. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, наборов, процессов, вариантов применения и композиций, используют функциональные производные молекул, связывающих IL-17, или молекул, связывающих рецептор IL-17, раскрытых в настоящем документе.

«Ингибировать IL-6» в контексте настоящего изобретения относится к способности молекулы, связывающей IL-17, снижать продукцию IL-6 первичными фибробластами кожи человека. Продукция IL-6 в первичных фибробластах кожи человека зависит от IL-17 (Hwang S.Y. et al., (2004) Arthritis Res Ther; 6:R120-128). Кратко, фибробласты кожи человека стимулируют рекомбинантным IL-17 в присутствии различных концентраций молекулы, связывающей IL-17, или содержащего Fc-фрагмент рецептора IL-17 человека. В качестве отрицательного контроля обычно можно использовать химерное антитело к CD25 Симулект (басиликсимаб). После стимуляции в течение 16 ч отбирают супернатант и анализируют на IL-6 с помощью ELISA. Молекула, связывающая IL-17, как правило, имеет IC 50 ингибирования продукции IL-6 (в присутствии 1 нМ IL-17 человека), составляющую примерно 50 нМ или меньше (например, от примерно 0,01 до примерно 50 нМ), при тестировании как указано выше, т.е. указанную ингибирующую активность измеряют по продукции IL-6, индуцируемой hu-IL-17 в фибробластах кожи человека. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, наборов, процессов, вариантов применения и композиций молекулы, связывающие IL-17, и их функциональные производные имеют IC50 ингибирования продукции IL-6, определенную выше, примерно 20 нМ или меньше, более предпочтительно, примерно 10 нМ или меньше, более предпочтительно, примерно 5 нМ или меньше, более предпочтительно, примерно 2 нМ или меньше, более предпочтительно, примерно 1 нМ или меньше.

Термин «ковалентная модификация» включает модификации полипептида по настоящему изобретению например, конкретной последовательности или ее фрагмента с использованием органического белкового или небелкового дериватизирующего агента; слияние с гетерологичными полипептидными последовательностями и посттрансляционные модификации. Ковалентно модифицированные полипептиды, например, конкретной последовательности, все еще сохраняют способность связываться с IL-17 человека или, например, нейтрализовать индуцируемую IL-17 продукцию IL-6 в фибробластах кожи человека в результате перекрестного связывания. Как правило, ковалентные модификации вводят путем реакции аминокислотных остатков-мишеней с органическим дериватизирующим агентом, который обладает способностью вступать в реакцию с отдельными боковыми или концевыми остатками, или путем использования механизмов посттрансляционных модификаций, которые функционируют в выбранных рекомбинантных клетках-хозяевах. Некоторые пост-трансляционные модификации являются результатом воздействия рекомбинантных клеток-хозяев на экспрессируемый полипептид. Глутаминильные и аспарагинильные остатки часто деамидируют после трансляции с получением соответствующих глутамильных и аспартильных остатков. В альтернативном варианте эти остатки деаминируют в мягких кислотных условиях. Другие пост-трансляционные модификации включают гидроксилирование пролина и лизина, фосфорилирование гидроксильных групп остатков серила, тирозина или треонила, метилирование  -аминогрупп боковых цепей лизина, аргинина и гистидина, см., например, T. E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W. H. Freeman & Co., San Francisco, pp.79-86 (1983). Ковалентные модификации включают, например, слитые белки, содержащие полипептид по настоящему изобретению, например, конкретной последовательности, и варианты его аминокислотной последовательности, такие как иммуноадгезины, и белки, слитые на N-конце с гетерологичными сигнальными последовательностями. Типичным примером неприродной ковалентной модификации является пегилирование. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, схем, наборов, процессов, вариантов применения и композиций молекулы, связывающие IL-17, или молекулы, связывающие рецептор IL-17, раскрытые в настоящем документе, ковалентно модифицированы.

Фраза «по существу идентична» означает, что данная аминокислотная или нуклеотидная последовательность (например, CDR, VH- или VL -домена) будет идентична или будет иметь незначительные отличия (например, консервативные аминокислотные замены) по сравнению с конкретной референсной последовательностью. Незначительные отличия включают минорные аминокислотные замены, такие как 1 или 2 замены в 5-аминокислотной последовательности конкретной области. В случае антител, второе антитело имеет такую же специфичность и имеет по меньшей мере, 50% аффинности к той же мишени. Последовательности, по существу идентичные (например, имеющие по меньшей мере примерно 85% идентичности по последовательности) с последовательностями, раскрытыми в настоящем документе, также являются частью этой заявки. В некоторых вариантах осуществления изобретения идентичность по последовательности может составлять 90% или выше, например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или выше.

«Идентичность» в отношении нативного полипептида и его функционального производного в контексте настоящего изобретения определена как процент аминокислотных остатков в исследуемой последовательности, которые идентичны остаткам соответствующего нативного полипептида, после выравнивания последовательностей и введения разрывов, при необходимости, для достижения максимального процента гомологии и без учета каких-либо консервативных замещений в качестве части идентичности последовательностей. Ни N- или С-концевые удлинения, ни вставки не могут быть истолковываться, как снижающие идентичность. Способы и компьютерные программы для выравнивания последовательностей хорошо известны. Процент идентичности можно определить с помощью стандартных алгоритмов выравнивания, например, метода поиска на основе базового локального выравнивания (BLAST, Basic Local Alignment Search Tool), описанным Altshul и др. ((1990) J. Mol. Biol., 215: 403-410); алгоритма Needleman и др. ((1970) J. Mol. Biol., 48:444-453); или алгоритма Meyers и др. ((1988) Comput. Appl. Biosci., 4:11-17). Набором параметров может служить матрица стоимости аминокислотных замен Blosum 62 со штрафом за разрыв, равным 12, штрафом за продолжение разрыва, равным 4, и штрафом за внесение разрыва со сдвигом рамки считывания, равным 5. Процент идентичности между двумя аминокислотными или нуклеотидными последовательностями можно также определить, применяя алгоритм Е.Meyers и W.Miller ((1989) CABIOS, 4: 11-17), который был встроен в программу ALIGN (версия 2.0), применяя таблицу весов остатков РАМ120, штраф за длину разрыва, равный 12, и штраф за разрыв, равный 4.

«Аминокислота(-ы)» относится ко всем природным L- -аминокислотам, например, и включает D-аминокислоты. Аминокислоты обозначают с помощью широко известных однобуквенных или трехбуквенных обозначений.

Термин «вариант аминокислотной последовательности» относится к молекулам с некоторыми отличиями в их аминокислотных последовательностях по сравнению с последовательностями по настоящему изобретению. Варианты аминокислотной последовательности полипептида по настоящему изобретению, например, конкретной последовательности, все еще сохраняют способность связывать IL-17 человека или, например, ингибировать индуцированную IL-17 продукцию IL-6 в фибробластах кожи человека. Замещающими вариантами являются те, которые имеют по меньшей мере один удаленный остаток аминокислоты и другую аминокислоту, вставленную на его место в ту же позицию в полипептиде по настоящему изобретению, например, конкретной последовательности. Такие замещения могут быть одиночными, если была замещена только одна аминокислота в молекуле, или они могут быть множественными, если в одной молекуле были замещены две или несколько аминокислот. Инсерционными являются те варианты, которые содержат одну или несколько аминокислот, вставленных непосредственно к аминокислоте в определенной позиции в полипептиде по настоящему изобретению, например, конкретной последовательности. Непосредственно к аминокислоте означает присоединение либо к  -карбокси-, либо  -аминофункциональной группе аминокислоты. Делеционными являются те варианты, у которых удалены одна или несколько аминокислот в полипептиде по настоящему изобретению, например конкретной последовательности. Обычно делеционные варианты могут иметь одну или две аминокислоты, удаленные в конкретной области молекулы.

В контексте настоящего документа «терапевтически эффективное количество» относится к количеству антагониста IL-17 (например, молекулы, связывающей IL-17 (например, антитела к IL-17, например, секукинумаба), или молекулы, связывающей рецептор IL-17 (например, антитела к рецептору IL-17)), которое является эффективным при введении одной или нескольких доз субъекту (такому как пациент) для лечения, предупреждения, излечения, замедления, снижения тяжести или уменьшения выраженности по меньшей мере одного симптома расстройства или рецидивирующего расстройства, или увеличения продолжительности жизни субъекта по сравнению с тем, что ожидалось в отсутствие такого лечения. При применении в отношении индивидуального действующего ингредиента (например, молекулы, связывающей IL-17), вводимого отдельно, термин относится только к этому ингредиенту. При применении к комбинации термин относится к объединенным количествам действующих ингредиентов, которые дают терапевтический эффект, при введении в комбинации, либо последовательно, либо одновременно.

В контексте настоящего изобретения термин «псориаз» включает бляшковидный, каплевидный, инверсный, пустулярный и эритродермальный псориаз. Предпочтительным типом псориаза для лечения с использованием способов, схем, комбинаций, наборов и композиций, раскрытых в настоящем документе, является бляшковидный псориаз.

Термины «лечение» или «лечить» относятся как к профилактическому или превентивному лечению, так и к исцеляющему или изменяющему течение заболевания лечению, включая лечение пациента, который имеет риск заражения заболеванием или который возможно получил заболевание, а также пациентов, которые уже больны или у которых диагностировано наличие болезни или болезненного состояния, и включают подавление клинического рецидива. Лечение может получать субъект, имеющий расстройство, или который в итоге может получить расстройство с целью предупреждения, излечения, замедления, снижения тяжести или уменьшения выраженности по меньшей мере одного симптома расстройства или рецидивирующего расстройства, или с целью увеличения продолжительности жизни субъекта по сравнению с тем, что ожидалось в отсутствие такого лечения.

Следующие определения используют согласно Руководству по клиническому исследованию лекарственных средств, показанных для лечения псориаза Комитета по лекарственным препаратам для применения у человека (CHMP), Европейского агентства по лекарственным средствам для оценки лекарственных средств для применения у человека (2004), CHMP/EWP/2454/02 corr document. London, UK:

Ответ на лечение (пациент, отвечающий на лечение): пациенты, достигающие  75% улучшения (снижения) индекса Площади и тяжести псориаза (PASI) по сравнению с базовой линией (также именуемого PASI 75), считаются пациентами, отвечающими на лечение.

Частичный ответ на лечение (пациент, частично отвечающий на лечение): пациенты, достигающие  50% улучшения от базовой линии PASI (также именуемого PASI 50), но меньшей 75% улучшения (также именуемого PASI 75), считаются пациентами, частично отвечающими на лечение.

Нет ответа (пациент, не отвечающий на лечение): пациенты, достигающие <50% улучшения от базовой линии индекса PASI, считаются пациентами, не отвечающими на лечение.

Рецидив (пациент с рецидивом заболевания): если пациенты теряют  50% улучшения индекса PASI, достигнутого в течение предшествующего периода исследования, то эти пациенты будут считаться, как имеющие «рецидив».

Усиление симптомов (пациент, с усилением симптомов): ухудшение значений до базовой линии PASI (или возникновение нового пустулярного, эритродермального или более воспалительного псориаза в течение 8 недель после отмены терапии), например, PASI>125% значения базовой линии PASI.

В системе определения индекса PASI голову, туловище, верхние конечности и нижние конечности оценивают отдельно по эритеме, утолщению (поднятию, уплотнению бляшек) и шелушению (слущиванию), указанным в таблице 1. Среднюю степень тяжести каждого симптома в каждой из четырех областей тела оценивают по шкале от 0 до 4. Площадь, покрытую язвами в каждой области тела, указывают как процент от общей площади этой конкретной области тела. Поскольку голова и шея, верхние конечности, туловище и нижние конечности соответствуют приблизительно 10%, 20%, 30% и 40% площади поверхности тела, соответственно, то индекс PASI вычисляют, используя формулу:

PASI=0,1(EH+IH+DH)AH + 0,2(EU+IU+DU)AU + 0,3(ET+IT+DT)AT + 0,4(EL+IL+DL)AL

Индекс PASI может варьировать от минимального значения 0, соответствующего отсутствию симптомов псориаза, до теоретического максимума 72,0. Индекс PASI определяют с точностью до десятой доли, например, 9,0, 10,1, 14,2, 17,3, и т.д. Дополнительная информация по определению индекса PASI доступна в Henseler T, Schmitt-Rau K (2008) Int. J. Dermatol.; 47:1019-1023.

 

Таблица 1

Система оценки индекса PASI

Область тела

Эритема (Е)

Утолщение (I) (поднятие, уплотнение бляшек)

Шелушение (D) (слущивание)

Индекс площади (А) (исходя из фактической площади, %)*

Голова и шея (Н)

0=отсутствует

0=отсутствует

0=отсутствует

0=0%

1=легкая

1=легкое

1=легкое

1=1-9%

2=средняя

2=среднее

2=среднее

2=10-29%

3=тяжелая

3=тяжелое

3=тяжелое

3=30-49%

4=очень тяжелая

4=очень тяжелое

4=очень тяжелое

4=50-69%

5=70-89%

6=90-100%

Верхние конечности (U)

0=отсутствует

0=отсутствует

0=отсутствует

0=0%

1=легкая

1=легкое

1=легкое

1=1-9%

2=средняя

2=среднее

2=среднее

2=10-29%

3=тяжелая

3=тяжелое

3=тяжелое

3=30-49%

4=очень тяжелая

4=очень тяжелое

4=очень тяжелое

4=50-69%

5=70-89%

6=90-100%

Туловище, подмышечные впадины и паховая область (Т)

0=отсутствует

0=отсутствует

0=отсутствует

0=0%

1=легкая

1=легкое

1=легкое

1=1-9%

2=средняя

2=среднее

2=среднее

2=10-29%

3=тяжелая

3=тяжелое

3=тяжелое

3=30-49%

4=очень тяжелая

4=очень тяжелое

4=очень тяжелое

4=50-69%

5=70-89%

6=90-100%

Нижние конечности и ягодицы (L)

0=отсутствует

0=отсутствует

0=отсутствует

0=0%

1=легкая

1=легкое

1=легкое

1=1-9%

2=средняя

2=среднее

2=среднее

2=10-29%

3=тяжелая

3=тяжелое

3=тяжелое

3=30-49%

4=очень тяжелая

4=очень тяжелое

4=очень тяжелое

4=50-69%

5=70-89%

6=90-100%

 

В контексте настоящего документа фраза «начало рецидива» (SoR) относится к потере 15%-25% от максимального ответа на лекарственное средство (по сравнению с базовой линией), достигнутого в любой момент до визита к лечащему врачу, на котором устанавливают начало рецидива, и потерю PASI 75. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, вариантов применения и терапевтических схем у пациента с псориазом детектируют SoR. В некоторых вариантах осуществления изобретения SoR относится к потере 20% максимального ответа на лекарственное средство (по сравнению с базовой линией), достигнутого в любой момент до визита к лечащему врачу, на котором устанавливают начало рецидива, и потерю PASI 75.

В таблице 2 приведены несколько неограничивающих примеров вычислений, определяющих наличие у пациента «начала рецидива» SoR) с использованием системы определения индекса PASI. Определением SoR, используемым в таблице 2, является потеря 20% улучшения PASI и потерю ответа PASI75. Это определение позволяет пациентам с сильным ответом (либо первичным ответом, либо ответом, следующим за лечением SoR) продолжать лечение без дополнительного введения препаратов, даже несмотря на то, что они потеряли 20% от когда-либо достигнутого максимального улучшения (см. пациента 5 в таблице 2). В случае пациента, отвечающего на лечение, такого как пациент 5, лечение SoR не будет начато до потери PASI75 (величина F для пациента 5), и не будет продолжено до следующей потери PASI75 (величина K для пациента 5).

 

Таблица 2

Примеры начала рецидива, в которых началом рецидива является потеря 20% улучшения PASI и потеря ответа PASI75

Позиция

Пациент 1

Пациент 2

Пациент 3

Пациент 4

Пациент 5

Пациент 6

(А) Базовый индекс PASI

60,0

60,0

60,0

60,0

60,0

60,0

(В) Индекс PASI75=¼ А

15,0

15,0

15,0

15,0

15,0

15,0

Пример определения эталона

(С) Наименьший когда-либо достигнутый индекс PASI

30,0

15,0

15,0

5,0

2,5

10,0

(D) Максимальное когда-либо достигнутое улучшение

D=A-C

NA

45,0

45,0

55,0

57,5

50,0

(Е) 20% от максимального когда-либо достигнутого улучшения

Е=20%(D)

NA

9,0

9,0

11,0

11,5

10,0

(F) Индекс PASI для начала рецидива 

F=C+E, если C+E>B

F=B+0,1 £, если C+E<B

NA

24,0

24,0

16,0

15,1

20,0

Пример лечения SoR~

(G1) Новый индекс PASI после первоначального лечения SoR (G1)

NA

18,0

18,0

4,0

2,0

14,0

(G2) Новый индекс PASI после продолженного введения (если необходимо)

NA

16,0

10,0

NA

NA

NA

(G) Меньший из G1 или G2, или G1, если G2отсутствует

NA

NA

10,0

4,0

2,0

14,0

(Н) новое улучшение индекса

Н=А-G

NA

NA

50,0

56,0

58,0

46,0

(I) 20% от нового улучшения индекса
I=20%(Н)

NA

NA

10,0

11,2

11,6

9,2

(J) Потенциальный индекс PASI для следующего SoR
J=G+I, если H>D
J=F, если H<D

NA

NA

20,0

15,2

13,6

20,0

(K) Индекс PASI для следующего SoR 
K=J, если J>B
K=B+0,1, если J<B

NA

NA

20,0

15,2

15,1

20,0

Следующее лечение SoR...

 Не является кандидатом для лечения SoR, поскольку не было достигнуто PASI75 (С>B).

 Не вычислено, поскольку PASI75 не было достигнуто (С>B).

 Когда индекс PASI выше или равен F, то начинают лечение в SoR.

£ Значение B+0,1 используют, чтобы выразить индекс выше PASI75 (B), поскольку индексы PASI относят к ближайшему 0,1 десятичному делению.

* В этом примере, поскольку пациент 5 отвечал очень хорошо на первоначальное лечение, пациент 5 должен потерять PASI75 (то есть, иметь индекс PASI выше 15 (В), например, 15,1), для того, чтобы начать лечение в SoR.

~ После начала SoR пациент будет получать лечение каждые 4 недели до достижения PASI75 (B). После достижения PASI75 (B) пациент снова будет подходить для лечения SoR.

       Нет необходимости в продолжении введения, поскольку PASI75 уже было достигнуто в G1.

        В этих примерах новый PASI (G) лучше, чем наименьший когда-либо достигнутый индекс PASI (C), и поэтому G станет новым эталоном, то есть новым наименьшим когда-либо достигнутым индексом PASI.

        Когда индекс PASI выше или равен К, начинают следующее лечение SoR

       NA - нет данных.

Таблица 2 иллюстрирует, помимо прочего, что пациенты не будут подходить для лечения SoR до тех пор, пока не будет достигнуто PASI75 (сравнить значение B со значением C для пациента 1). В таблице также проиллюстрировано, что некоторые пациенты, которые первоначально получали лечение SoR, не подойдут снова для продолжения лечения SoR, поскольку они не достигают по меньшей мере PASI75 (сравнить значение B со значением G2 для пациента 2).

В таблице 2 также проиллюстрировано, что пациент, после диагностирования у него SoR, будет получать лечение молекулой, связывающей IL-17, например, секукинумабом, каждые 4 недели до прохождения PASI75 (значения B). В некоторых случаях, например, в случае пациентов 4 и 5, для повторного достижения PASI75 требуется только однократная доза молекулы, связывающей IL-17, например, секукинумаба (величина G1 для пациентов 4 и 5). В других случаях, например, в случае пациента 3, для повторного достижения PASI75 необходимо более одной дозы (величина G2 для пациента 3).

Как показано в таблице 2, после достижения PASI75 в течение лечения SoR, проводят новые вычисления, для того чтобы определить индекс PASI для следующего SoR (величина K). В случае пациентов 3 и 4, поскольку новое улучшение (величина Н) после лечения SoR является максимальным когда-либо достигнутым улучшением (сравнить H с D для каждого пациента), это новое улучшение (величина Н) будет использовано для определения нового индекса PASI для SoR (величина K). Однако в некоторых ситуациях, например, в случае пациента 6, новое улучшение (величина Н) после лечения SoR не является когда-либо достигнутым лучшим улучшением (сравнить H с D для пациента 6), и поэтому максимальное когда-либо достигнутое улучшение (величина D) останется эталоном при определении индекса PASI для следующего SoR (величина K).

Очевидно, что максимальный ответ, улучшение, достигнутое улучшение, потерянное улучшение, SoR и т.д., можно измерить с помощью любой доступной системы оценки, например, проводимого врачом измерения эффективности, такого как PASI, визуальная оценка индекса поражений, измерение поверхности тела (BSA), индекс клинических симптомов: индекс Общей тяжести симптомов (TSS), Общая врачебная оценка улучшения (PGA) или другая общая оценка (например, исследовательская общая оценка (IGA)); или проводимого пациентом измерения эффективности, такого как улучшение симптомов (зуда, болезненности), Оценка пациентом общего улучшения, оценка пациентом PASI (самодиагностика PASI - SAPASI) или шкала HRQL для дерматологии (общие шкалы, такие как DLQI, DQOLS и шкалы для псориаза, такие как PDI, PLSI)). В предпочтительном примере SoR оценивают, используя систему оценки индекса PASI (проводимую врачом или пациентом, предпочтительно, врачом).

Если у пациента уже наблюдалось SoR, и наблюдается еще одно SoR, то этот последующий рецидив именуют «повторным началом рецидива» или «повторным SoR». В некоторых вариантах осуществления изобретения у пациента повторно начинается рецидив.

В контексте настоящего документа фразы «ранее получал лечение системным агентом против псориаза» и «предшествующее лечение псориаза» используются для обозначения пациента, который ранее подвергался лечению от псориаза с использованием системного агента, например, пациента, не отвечающего на лечение, пациента, отвечающего на лечение, пациента с рецидивом, пациента с усилением симптомов или пациента, частично отвечающего на лечение. Такие пациенты включают пациентов, ранее получавших лечение биопрепаратами, такими как эфализумаб, и пациентов, которые получали лечение другими препаратам, такими как циклоспорин. В контексте настоящего документа пациент, ранее получавший лечение от псориаза с использованием секукинумаба, именуется как прошедший «предшествующее лечение секукинумабом».

В контексте настоящего документа фразу «ранее не получал лечение системным агентом против псориаза» используют для обозначения пациента, который ранее не подвергался системному лечению от псориаза. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент ранее не получал лечение системным агентом против псориаза.

В контексте настоящего изобретения термин «интактный» относится к пациенту, которые ранее не получал системного лечения от псориаза. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является интактным.

Под «терапевтической схемой» понимается план лечения заболевания, например, схема дозирования, используемая в течение лечения псориаза. Терапевтическая схема может включать индукционную схему и поддерживающую схему. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент получает антагонист IL-17 (например, молекулу, связывающую IL-17, например, антитело к IL-17, например, секукинумаб, или молекулу, связывающую рецептор IL-17, например, антитело к рецептору IL-17) по индукционной схеме и поддерживающей схеме. В таблице 3 приведены примеры одобренных терапевтических схем лечения псориаза. Следует отметить, что ни одна из этих схем не обеспечивает лечение в начале рецидива.

Таблица 3

Примеры терапевтических схем для лечения псориаза биопрепаратами

Стандарт

Путь введения

Индукционная схема

Поддерживающая схема

Одобрена для лечения любого типа рецидива?

адалимумаб

подкожно

80 мг однократно

40 мг каждую вторую неделю, начиная через неделю после первичной дозы

Нет

алефацепт

внутримышечно или внутривенно

15 мг один раз в неделю в течение 12 недель

Если курс необходимо повторить, необходимо сделать перерыв между курсами по меньшей мере 12 недель

Нет

этанерцепт

подкожно

50 мг дважды в неделю в течение 12 недель

50 мг еженедельно

Нет

инфликсимаб

внутривенно

5 мг/кг в 0-ю, 2-ю и 6-ю недели

5 мг/кг каждые 8 недель

Нет

устекинумаб

подкожно

Вес  100 кг - 45 мг первоначально и через 4 недели;

45 мг каждые 12 недель;

Нет

Вес >100 кг - 90 мг первоначально и через 4 недели;

90 мг каждые 12 недель

 

Фраза «индукционная схема» относится к схеме лечения (или участку схемы лечения), которую используют для первоначального лечения заболевания. В ходе лечения псориаза первые 12 недель обычно называют «индукционным периодом», и в течение этого времени используют индукционную схему. Общая цель индукционной схемы состоит в том, чтобы обеспечить высокий уровень лекарственного средства в системном кровотоке пациента в течение индукционного периода. В индукционной схеме может использоваться (частично или вся) «нагрузочная схема», которая может включать введение более высокой дозы лекарственного соединения, чем лечащий врач использовал бы в течение поддерживающей схемы, более частое введение лекарственного соединения, чем лечащий врач вводил бы в течение поддерживающей схемы, или и то и другое. Доставку антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17 (например, антитела к IL-17, такого как секукинумаб), или молекулы, связывающей рецептор IL-17 (например, антитела к рецептору IL-17) в течение индукционной схемы можно осуществить подкожно, например, в дозировках, составляющих примерно 75 мг - примерно 300 мг; внутривенно, например, в дозировках, составляющих примерно 1 мг/кг - примерно 50 мг/кг (например, примерно 1 мг/кг, примерно 3 мг/кг, примерно 10 мг/кг, примерно 30 мг/кг, примерно 40 мг/кг, примерно 50 мг/кг и т.д.); или любым другим путем (например, внутримышечно). В некоторых вариантах осуществления изобретения дозировка молекулы, связывающей IL-17 (например, секукинумаба), используемая в течение индукционной схемы, составляет примерно 150 мг или примерно 300 мг, которые вводят подкожно.

Индукционную схему для доставки антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17 (например, антитела к IL-17, такого как секукинумаб), или молекулы, связывающей рецептор IL-17 (например, антитела к рецептору IL-17), также можно разработать с использованием фармакокинетической информации (см. таблицу 10), а не конкретных дозировок. Для раскрытых схем и способов, специалист в данной области может осуществить доставку антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17 (например, антитела к IL-17, такого как секукинумаб), или молекулы, связывающей рецептор IL-17 (например, антитела к рецептору IL-17), в течение индукционной схемы, чтобы обеспечить средний минимальный уровень примерно 29,2 мкг/мл (с 30-40% вариабельностью между пациентами). В альтернативном варианте специалист в данной области может осуществить доставку антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17 (например, антитела к IL-17, такого как секукинумаб), или молекулы, связывающей рецептор IL-17 (например, антитела к рецептору IL-17) в течение индукционной схемы, чтобы обеспечить Cmax для типичного пациента весом 90 кг от примерно 52 мкг/мл - примерно 104 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17 (например, антитело к IL-17, например, секукинумаб), имеет T max примерно 7-8 дней и период полувыведения, составляющий примерно 30 дней.

Фраза «поддерживающая схема» относится к схеме лечения (или части схемы лечения), которую используют для поддержания пациента в ходе лечения заболевания, например, для поддержания пациента в ремиссии на протяжении более продолжительных периодов времени (месяцев или лет). Эти временные рамки называются «поддерживающим периодом». В поддерживающей схеме может использоваться непрерывная терапия (например, введение лекарственного соединения через регулярные интервалы времени, например, еженедельно, ежемесячно, ежегодно и т.д.) или интермиттирующая терапия (например, прерывистое лечение, интермиттирующее лечение, лечение при рецидиве или лечение при достижении конкретных заданных критериев (например, боли, появлении симптомов, индекса PASI и т.д.). Доставку антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17 (например, антитела к IL-17, такого как секукинумаб), или молекулы, связывающей рецептор IL-17 (например, антитела к рецептору IL-17), в течение поддерживающей схемы можно осуществить подкожно, например, в дозировках, составляющих примерно 75 мг - примерно 300 мг; внутривенно, например, в дозировках, составляющих примерно 1 мг/кг - примерно 50 мг/кг (например, примерно 1 мг/кг, примерно 3 мг/кг, примерно 10 мг/кг, примерно 30 мг/кг, примерно 40 мг/кг, примерно 50 мг/кг и т.д.), или любым другим путем (например, внутримышечно). В некоторых вариантах раскрытой цели изобретения дозировка молекулы, связывающей IL-17 (например, секукинумаба), используемая в течение поддерживающей схемы составляет примерно 150 мг или примерно 300 мг (например, вводимые подкожно). Дозу можно вводить одной или несколькими инъекциями, например, дозу 150 мг можно ввести двумя инъекциями по 75 мг, а дозу 300 мг можно ввести двумя инъекциями по 150 мг.

Поддерживающую схему для доставки антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17 (например, антитела к IL-17, такого как секукинумаб), или молекулы, связывающей рецептор IL-17 (например, антитела к рецептору IL-17), также можно разработать с использованием фармакокинетической информации (см. таблицу 10), а не конкретных дозировок. Для раскрытых схем и способов, специалист в данной области может осуществить доставку антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17 (например, антитела к IL-17, такого как секукинумаб), или молекулы, связывающей рецептор IL-17 (например, антитела к рецептору IL-17), в течение поддерживающей схемы, чтобы обеспечить средний устойчивый минимальный уровень примерно 15 мкг/мл (с 30-40% вариабельностью между пациентами). В альтернативном варианте, специалист в данной области может осуществить доставку антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17 (например, антитела к IL-17, такого как секукинумаб), в течение поддерживающей схемы, чтобы обеспечить средний устойчивый минимальный уровень для типичного пациента весом 90 кг примерно 5 мкг/мл - примерно 70 мкг/мл, например, примерно 5 мкг/мл - примерно 33 мкг/мл или примерно 11 мкг/мл - примерно 70 мкг/мл, предпочтительно, примерно 16 мкг/мл или примерно 33 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17 (например, антитело к IL-17, например, секукинумаб), имеет Tmax примерно 7-8 дней. В некоторых вариантах осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17 (например, антитело к IL-17, например, секукинумаб), имеет период полувыведения, составляющий примерно 30 дней.

В одном варианте осуществления изобретения в поддерживающей схеме используют введение по меньшей мере одной (например, одной или двух доз) лекарственного средства, например, однократной дозы секукинумаба, при появлении заданных критериев ответа (например, индекса PASI или клинических симптомов, указывающих на SoR). Такая терапия известна как интермиттирующая (прерывистая) терапия (например, по сравнению с непрерывной терапией); формой интермиттирующей терапии является лечение в SoR. После введения секукинумаба в момент SoR пациента можно наблюдать (или пациент может осуществлять самонаблюдение) на предмет достижения заданных критериев ответа (например, PASI75). Если пациент не достигает заданных критериев ответа при лечении в SoR, то пациента можно продолжить лечить антагонистом IL-17, например, молекулой, связывающей IL-17 (например, антителом к IL-17, таким как секукинумаб), или молекулой, связывающей рецептор IL-17 (например, антителом к рецептору IL-17), до достижения заданных критериев ответа. Если пациент достигает заданных критериев ответа после лечения в SoR, то лечение будет прекращено до следующего SoR. Если пациент будет иметь индекс, указывающий на следующее SoR, то пациенту можно ввести (или пациент может ввести сам) по меньшей мере одну (например, одну или две) дозы секукинумаба, например, другую однократную дозу секукинумаба. Этот процесс повторяется в течение терапии в SoR. Очевидно, что лечение в SoR обеспечивает уникальный подход в лечении псориаза, поскольку оно поддерживает наиболее минимальный уровень воздействия препарата, возможный для достижения клинически значимого ответа, одновременно позволяя пациенту находиться полностью на индивидуальной терапии.

Соответственно, в некоторых вариантах осуществления изобретения в поддерживающей схеме можно использовать введение антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17 (например, антитела к IL-17, такого как секукинумаб), или молекулы, связывающей рецептор IL-17 (например, антитела к рецептору IL-17), до достижения конечной точки, например, достижения PASI75. В дополнительных вариантах осуществления изобретения поддерживающая схема включает лечение пациента с использованием дозировки, составляющей примерно 75 мг - примерно 300 мг молекулы, связывающей IL-17, в начале рецидива и после этого лечение пациента ежемесячно с использованием дозировки, составляющей примерно 75 мг - примерно 300 мг молекулы, связывающей IL-17, до достижения PASI75.

В некоторых вариантах осуществления изобретения после наступления у пациента SoR (например, потери 20% от максимального ответа, достигнутого в любое время до визита к лечащему врачу, на котором устанавливают начало рецидива, и потери PASI 75) пациенту будут вводить по меньшей мере одну дозу (например, одну, две, три, четыре или большее количество) молекулы, связывающей IL-17 (например, секукинумаба), например, ежемесячно (каждые 4 недели), причем лечение будет продолжаться до достижения заданных критериев ответа (например, PASI75). В другом варианте осуществления изобретения после наступления у пациента SoR (например, потери 20% от максимального ответа, достигнутого в любое время до визита к лечащему врачу, на котором устанавливают начало рецидива, и потери PASI 75) пациенту вводят по меньшей мере одну дозу (например, одну, две, три, четыре или большее количество), составляющую примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 75 мг, примерно 150 мг, примерно 300 мг, предпочтительно, примерно 150 мг или примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17 (например, антитела к IL-17, например, секукинумаба), ежемесячно до достижения PASI75. В некоторых вариантах осуществления изобретения молекулу, связывающую IL-17, вводят пациенту сразу после диагностирования SoR (например, через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 21 день), и после этого вводят ежемесячно до достижения PASI75. В других вариантах осуществления изобретения пациенту, у которого диагностируют симптомы SoR, будут вводить молекулу, связывающую IL-17, во время следующего назначенного визита к лечащему врачу, и после этого пациенту будут вводить молекулу, связывающую IL-17, ежемесячно до достижения PASI75.

В контексте настоящего описания «идентификация у пациента начала рецидива», «идентифицировать у пациента начало рецидива» и т.п. означает, что лечащий врач определяет у пациента SoR, вследствие проявления заданного параметра, например, заданного индекса PASI. В некоторых вариантах осуществления изобретения, раскрытые способы, схемы и варианты применения обеспечивают идентификацию SoR у пациента.

Время введения обычно отсчитывают от дня введения первой дозы секукинумаба (который также известен как «базовая линия»). Однако разные медицинские организации часто используют разные способы наименования для обозначения схем введения, показанные в таблице 4.

Время введения обычно отсчитывают от дня введения первой дозы секукинумаба (который также известен как «базовая линия»). Однако разные медицинские организации часто используют разные способы наименования для обозначения схем введения, показанные в таблице 4.

Следует отметить, что нулевая неделя может называться первой неделей некоторыми медицинскими организациями, а также нулевой день может называться первым днем некоторыми медицинскими организациями. Поэтому возможно, что различные терапевты будут указывать, например, дозу, введенную в течение 3-й недели на 21-й день, в течение 3-й недели на 22-й день, в течение 4 недели на 21 день, в течение 4 недели на 22-й день, описывая одну и ту же схему введения. Для однообразия, первую неделю введения будут называть в настоящем документе 0-й неделей, в то время как первый день введения дозы будут называть днем 1 (1-м днем). Однако специалисту в данной области будет понятно, что данный способ наименования используют просто для единообразия, и его не следует истолковывать, как ограничивающий, а именно, еженедельное введение представляет собой еженедельную дозу молекулы, связывающей IL-17, вне зависимости от того, указывает ли терапевт конкретную неделю как «1-ю неделю» или «2-ю неделю». В качестве примера наименования с использованием способа, указанного в настоящем документе, пять нагрузочных доз секукинумаба, вводимых еженедельно в течение индукционной схем, можно вводить в течение 0-й недели (например, примерно в 1-й день), в течение 1-й недели (например, примерно на 8-й день), в течение 2-й недели (например, примерно на 15-й день), в течение 3-й недели (например, примерно на 22-й день) и в течение 4-й недели (например, примерно на 29-й день). Эту часть индукционной схемы также называют «еженедельно в течение пяти недель». Нагрузочные дозы можно вводить каждые две недели (то есть через неделю), например, в течение 0-й недели, в течение 2-й недели, в течение 4-й недели и т.д. Нагрузочные дозы можно вводить каждую третью неделю, например, в течение 0-й недели, в течение 3-й недели, в течение 6-й недели и т.д. Нагрузочные дозы можно вводить ежедневно в течение одной недели, например в 1-7-й день.

В течение индукционной схемы можно ввести дополнительную дозу секукинумаба примерно на 57-й день (в течение 8-й недели). Эту часть индукционной схемы называют «ежемесячной», и эту временную точку называют «в течение 8-й недели». Нагрузочные дозы также можно вводить каждую неделю (например, в течение 0-й, 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и т.д. недели) или через неделю (например, в течение 0-й, 2-й, 4-й, 6-й, 8-й, 10-й и т.д. недели). В альтернативном варианте нагрузочную дозу можно вводить однократной инфузией высокой дозы (например, примерно 10 мг/кг, примерно 30 мг/кг) в течение первого месяца, и затем можно вводить соединение с помощью подкожных инъекций (например, в течение 4-й недели и в течение 8-й недели и т.д.). В альтернативном варианте нагрузочную дозу можно вводить больше чем одной инфузией высокой дозы (например, 3 дозы по примерно 10 мг/кг) в течение первого месяца, и затем ежемесячно вводить соединение с помощью подкожных инъекций. Понятно, что дозу не обязательно вводить, точно соблюдая время, например, дозу для 57-го дня можно ввести, например, с 52-го по 62-день (±5 дней). В предпочтительных вариантах осуществления изобретения в индукционной схеме используют введение соединения еженедельно в течение пяти недель (0-я, 1-я, 2-я, 3-я и 4-я недели) с последующим ежемесячным введением в течение 8-й недели.

В поддерживающей схеме дозу можно вводить каждый месяц (также называется «ежемесячное» введение) (т.е. каждые 4 недели, т.е. примерно каждые 28 дней), каждые два месяца (т.е. каждые 8 недель, т.е. примерно каждые 56 дней) или каждые три месяца (т.е. каждые 12 недель, т.е. примерно каждые 84 дня). В контексте настоящего изобретения первую дозу поддерживающей схемы, в которой используют непрерывную терапию, будут вводить в день, отсчитываемый от дня введения последней дозы в индукционной схеме. Поэтому, в качестве примера, если последнюю дозу индукционной схемы вводят в течение 8-й недели, то первую дозу ежемесячной поддерживающей схемы будут вводить в течение 12-й недели, первую дозу поддерживающей схемы с введением каждые два месяца будут вводить в течение 16-й недели, первую дозу поддерживающей схемы с введением каждые три месяца будут вводить в течение 20-й недели и т.д. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения в поддерживающей схеме используют ежемесячное введение, начиная с 12-й недели.

В контексте настоящего документа фразу «средство введения» используют для указания любого доступного устройства для системного введения биопрепарата, включая, без ограничения, заполненный в заводских условиях шприц, ампулу и шприц, шприц-ручку, устройство для автоматического введения с помощью инъекций, капельницу и мешок, пластырь, гель, нанос для введения и т.д. Используя такие устройства пациент может сам вводить себе лекарственный препарат (т.е. вводить препарат самостоятельно), или терапевт можно вводить лекарственное средство.

В некоторых вариантах осуществления изобретения антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17 (например, антитело к IL-17, такое как секукинумаб), или молекулу, связывающую рецептор IL-17 (например, антитело к рецептору IL-17), можно вводить в дозировке примерно 150 мг в 0-й, 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 8-й неделе, с последующим введением по примерно 150 мг каждый месяц (т.е. каждые 4 недели), соответственно, в качестве непрерывной поддерживающей терапии. В некоторых вариантах осуществления изобретения антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17 (например, антитело к IL-17, такое как секукинумаб), или молекулу, связывающую рецептор IL-17 (например, антитело к рецептору IL-17), можно вводить в дозировке примерно 300 мг в 0-й, 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 8-й неделе, с последующим введением примерно 300 мг каждый месяц (т.е. каждые 4 недели), соответственно, в качестве непрерывной поддерживающей терапии. В дополнительных вариантах осуществления после достижения удовлетворительного ответа антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17 (например, антитело к IL-17, такое как секукинумаб), или молекулу, связывающую рецептор IL-17 (например, антитело к рецептору IL-17), можно отменить, и последующий рецидив купировать повторным курсом антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17 (например, антитела к IL-17, такого как секукинумаб), или молекулы, связывающей рецептор IL-17 (например, антитела к рецептору IL-17), в ранее эффективной дозировке, при обнаружении SoR или другого типа потери ответа.

В некоторых вариантах осуществления изобретения в течение терапии антагонистом IL-17, например, молекулой, связывающей IL-17 (например, антителом к IL-17, таким как секукинумаб), или молекулой, связывающей рецептор IL-17 (например, антителом к рецептору IL-17), может использоваться ударная доза. «Ударная доза» в контексте настоящего изобретения относится к дозировке (или нескольким дозировкам) антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17 (например, антитела к IL-17, такого как секукинумаб), или молекулы, связывающей рецептор IL-17 (например, антитела к рецептору IL-17), которая превышает стандартные дозы, вводимые в течение лечения псориаза молекулами, связывающими IL-17. Например, доза антагониста IL-17, например, молекулы, связывающей IL-17 (например, антитела к IL-17, такого как секукинумаб), или молекулы, связывающей рецептор IL-17 (например, антитела к рецептору IL-17), может быть повышена для пациентов, которые не отвечают на лечение или которые частично отвечают на лечение в течение индукционного периода. Поэтому пациент, которого лечили 150 мг молекулы, связывающей IL-17, в течение 0-й, 1-й, 2-й, 3-й и 8-й недели, может получить примерно 300 мг молекулы, связывающей IL-17, в течение 12-й недели, и если затем пациент станет отвечать на лечение, то после этого пациент будет получать лечение дозами по 150 мг. В альтернативном варианте лечащий врач может ввести ударную дозу в течение 16-й недели (а не в течение 12-й недели). В некоторых вариантах осуществления изобретения лечащий врач может использовать одну или несколько ударных доз (например, однократную ударную дозу на 12-й неделе, и затем стандартные дозы, ударную дозу на 12-й и 16-й неделе, и затем стандартные дозы, и т.д.). В некоторых вариантах осуществления изобретения, если исходная доза составляла 150 мг, то ударная доза будет составлять, например, примерно 300 мг или по меньшей мере примерно 10 мг/кг (например, примерно 10 мг/кг, вводимые 1, 2, 3, 4 или 5 раз [например, дважды в неделю, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели и т.д.]; примерно 15 мг/кг, вводимые 1, 2, 3, 4 или 5 раз [например, дважды в неделю, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели и т.д.]; примерно 20 мг/кг, вводимые 1, 2, 3, 4 или 5 раз [например, дважды в неделю, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели и т.д.]; примерно 30 мг/кг, вводимые 1, 2, 3, 4 или 5 раз [например, дважды в неделю, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели и т.д.] и т.д.). В некоторых вариантах осуществления изобретения, если исходная доза составляла 300 мг, то ударная доза будет составлять, например, по меньшей мере примерно 10 мг/кг (например, примерно 10 мг/кг, вводимые 1, 2, 3, 4 или 5 раз [например, дважды в неделю, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели и т.д.]; примерно 15 мг/кг, вводимые 1, 2, 3, 4 или 5 раз [например, дважды в неделю, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели и т.д.]; примерно 20 мг/кг, вводимые 1, 2, 3, 4 или 5 раз [например, дважды в неделю, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели и т.д.]; примерно 30 мг/кг, вводимые 1, 2, 3, 4 или 5 раз [например, дважды в неделю, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели и т.д.] и т.д.). В некоторых вариантах осуществления изобретения пациенту с частичным ответом или не отвечающему на лечение вводят ударные дозы в течение 4-8 недель после индукционного периода.

В некоторых вариантах осуществления изобретения поддерживающая схема включает лечение пациента ударной дозой молекулы, связывающей IL-17, которая превышает дозу молекулы, связывающей IL-17, используемую в течение индукционной схемы, если пациент отвечает частично или не отвечает на индукционную схему.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения способы и варианты применения молекулы, связывающей IL-17, обеспечивают лечение среднетяжелого хронического бляшковидного псориаза у взрослых пациентов, которые являются кандидатами для системной терапии (или фототерапии). Также ожидается, что способы и варианты применения по настоящему изобретению будут обеспечивать снижение (т.е. уменьшение) различных признаков и симптомов псориаза, включая, связанный с псориазом зуд, шелушение, отслаивание, трещины, боль, образование корки и покраснение.

Молекулы, связывающие IL-17

В различных раскрытых фармацевтических композициях, схемах, вариантах применения, способах и наборах используется антагонист IL-17, например, молекула, связывающая IL-17 (например, антитело к IL-17, например, секукинумаб), или молекула, связывающая рецептор IL-17 (например, антитело к рецептору IL-17), такая как секукинумаб.

В одном варианте осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17, содержит по меньшей мере один вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина (VH), включающий последовательно гипервариабельные участки CDR1, CDR2 и CDR3, причем указанный CDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1 (N-Y-W-M-N), причем указанный CDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2 (A-I-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y-V-G-S-V-K-G), и указанный CDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3 (D-Y-Y-D-I-L-T-D-Y-Y-I-H-Y-W-Y-F-D-L).

В одном варианте осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17, содержит по меньшей мере один вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина (VH), который последовательно включает гипервариабельные участки CDR1-x, CDR2-x и CDR3-x, причем указанный CDR1-x имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11 (G-F-T-F-S-N-Y-W-M-N), указанный CDR2-x имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:12 (A-I-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y), и указанный CDR3-x имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:13 (C-V-R-D-Y-Y-D-I-L-T-D-Y-Y-I-H-Y-W-Y-F-D-L-W-G).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения молекула, связывающая IL-17, содержит по меньшей мере один вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина (VL), который последовательно включает гипервариабельные участки CDR1', CDR2' и CDR3', причем указанный CDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4 (R-A-S-Q-S-V-S-S-S-Y-L-A), указанный CDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5 (G-A-S-S-R-A-T), и указанный CDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6 (Q-Q-Y-G-S-S-P-C-T).

В одном варианте осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17, содержит по меньшей мере один VH -домен иммуноглобулина и по меньшей мере один VL-домен иммуноглобулина, причем: (а) VH-домен иммуноглобулина содержит: i) гипервариабельные участки CDR1, CDR2 и CDR3, причем указанный CDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, указанный CDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2, и указанный CDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3; или ii) гипервариабельные участки CDR1-x, CDR2-x и CDR3-x, причем CDR1-x имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11, CDR2-x имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:12 и CDR3-x имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:13; и (b) VL-домен иммуноглобулина содержит гипервариабельные участки CDR1', CDR2' и CDR3', причем указанный CDR1' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, указанный CDR2' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, и указанный CDR3' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6.

В одном варианте осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17 (например, антитело к IL-17, например, секукинумаб), содержит по меньшей мере один VH-домен иммуноглобулина и по меньшей мере один VL-домен иммуноглобулина, причем: (а) по меньшей мере один VH-домен иммуноглобулина содержит последовательно гипервариабельные участки CDR1, CDR2 и CDR3, причем указанный CDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, указанный CDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2, и указанный CDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3; и (b) VL-домен иммуноглобулина содержит последовательно гипервариабельные участки CDR1', CDR2' и CDR3', причем указанный CDR1' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, указанный CDR2' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, и указанный CDR3' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6.

В одном варианте осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17 (например, антитело к IL-17, например, секукинумаб), содержит по меньшей мере один VH-домен иммуноглобулина и по меньшей мере один VL-домен иммуноглобулина, причем: (а) по меньшей мере один VH-домен иммуноглобулина содержит последовательно гипервариабельные участки CDR1-х, CDR2-х и CDR3-х, причем указанный CDR1-х имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11, указанный CDR2-х имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:12, и указанный CDR3-х имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:13; и (b) VL-домен иммуноглобулина содержит последовательно гипервариабельные участки CDR1', CDR2' и CDR3', причем указанный CDR1' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, указанный CDR2' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, и указанный CDR3' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6.

В одном варианте осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17, содержит:

a) вариабельный домен тяжелой цепи (VH ) иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:8;

b) вариабельный домен легкой цепи (VL) иммуноглобулина содержащий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:10;

c) VH-домен иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:8, и VL-домен иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:10;

d) VH-домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные участки, указанные в SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:3;

e) VL-домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные участки, указанные в SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6;

f) VH-домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные участки, указанные в SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 и SEQ ID NO:13;

g) VH-домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные участки, указанные в SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:3, и VL-домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные участки, указанные в SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6; или

h) VH -домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные участки, указанные в SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 и SEQ ID NO:13, и V L-домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные участки, указанные в SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6.

Аминокислотные последовательности гипервариабельных областей секукинумаба на основе классификации по Kabat, и определенные рентгеноструктурным анализом и с использованием подхода по Chothia и др., приведены в таблице 5.

Таблица 5

Аминокислотные последовательности гипервариабельных участков моноклональных антител секукинумаба. Аминокислоты, выделенные полужирным шрифтом, являются частью CDR-петель, в то время как аминокислоты, указанные простым шрифтом, являются частью каркасных участков антитела

Легкая цепь

CDR1'

По классификации Kabat

R-A-S-Q-S-V-S-S-S-Y-L-A (SEQ ID NO:4)

По классификации Chothia/рентгенострук-турному анализу

R-A-S-Q-S-V-S-S-S-Y-L-A (SEQ ID NO:4)

CDR2'

По классификации Kabat

G-A-S-S-R-A-T (SEQ ID NO:5)

По классификации Chothia/рентгенострук-турному анализу

G-A-S-S-R-A-T (SEQ ID NO:5)

CDR3'

По классификации Kabat

Q-Q-Y-G-S-S-P-C-T (SEQ ID NO:6)

По классификации Chothia/рентгенострук-турному анализу

Q-Q-Y-G-S-S-P-C-T (SEQ ID NO:6)

Тяжелая цепь

CDR1

По классификации Kabat

N-Y-W-M-N (SEQ ID NO:1)

CDR1-х

По классификации Chothia/рентгенострук-турному анализу

G-F-T-F-S-N-Y-W-M-N (SEQ ID NO:11)

CDR2

По классификации Kabat

A-I-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y-V-G-S-V-K-G (SEQ ID NO:2)

CDR2-х

По классификации Chothia/рентгенострук-турному анализу

A-I-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y (SEQ ID NO:12)

CDR3

По классификации Kabat

D-Y-Y-D-I-L-T-D-Y-Y-I-H-Y-W-Y-F-D-L (SEQ ID NO:3)

CDR3-х

По классификации Chothia/рентгенострук-турному анализу

C-V-R-D-Y-Y-D-I-L-T-D-Y-Y-I-H-Y-W-Y-F-D-L-W-G (SEQ ID NO:13)

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения вариабельные домены и тяжелой, и легкой цепей получены из антител человека, например из антитела секукинумаб, которое показано в SEQ ID NO:10 (=вариабельному домену легкой цепи, т.е. аминокислотам 1-109 последовательности SEQ ID NO:10) и SEQ ID NO:8 (=вариабельному домену тяжелой цепи, т.е. аминокислотам 1-127 последовательности SEQ ID NO:8). Домены константной области также предпочтительно содержат соответствующие домены константных областей антител человека, например, описанных в "Sequences of Proteins of Immunological Interest", Kabat E.A. et al., Министерство здравоохранения и социальных служб США, Служба здравоохранения, Национальный институт здоровья.

В некоторых вариантах осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17, по изобретению содержит вариабельный домен легкой цепи SEQ ID NO:10. В других вариантах осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17, по изобретению содержит вариабельный домен тяжелой цепи SEQ ID NO:8. В других вариантах осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17, по изобретению содержит вариабельный домен легкой цепи SEQ ID NO:10 и вариабельный домен тяжелой цепи SEQ ID NO:8. В некоторых вариантах осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17, по изобретению содержит три CDR из SEQ ID NO:10. В других вариантах осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17, по изобретению содержит три CDR из SEQ ID NO:8. В других вариантах осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17, по изобретению содержит три CDR из SEQ ID NO:10 и три CDR из SEQ ID NO:8. CDR из SEQ ID NO:8 и SEQ ID NO:10 согласно классификации как по Chothia, так и по Kabat, можно найти в таблице 5.

В некоторых вариантах осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17, по изобретению содержит домен легкой цепи SEQ ID NO:15. В других вариантах осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17, по изобретению содержит домен тяжелой цепи SEQ ID NO:17. В других вариантах осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17, по изобретению содержит домен легкой цепи SEQ ID NO:15 и домен тяжелой цепи SEQ ID NO:17. В некоторых вариантах осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17, по изобретению содержит три CDR из SEQ ID NO:15. В других вариантах осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17, по изобретению содержит три CDR из SEQ ID NO:17. В других вариантах осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17, по изобретению содержит три CDR из SEQ ID NO:15 и три CDR из SEQ ID NO:17. CDR из SEQ ID NO:15 и SEQ ID NO:17 согласно классификации как по Chothia, так и по Kabat, можно найти в таблице 5.

Гипервариабельные участки могут быть связаны с каркасными участками любого типа, хотя предпочтительно, чтобы они принадлежали человеку. Подходящие каркасные участки описаны в Kabat E.A. et al, ibid. Предпочтительным каркасным участком тяжелой цепи является каркасный участок тяжелой цепи иммуноглобулина человека, например антитела секукинумаба. Он состоит из последовательно расположенных участков FR1 (аминокислоты 1-30 в SEQ ID NO:8), FR2 (аминокислоты 36-49 в SEQ ID NO:8), FR3 (аминокислоты 67-98 в SEQ ID NO:8) и FR4 (аминокислоты 117-127 SEQ ID NO:8). С учетом определенных с помощью рентгеноструктурного анализа гипервариабельных участков секукинумаба, другой предпочтительный каркасный участок состоит из последовательно расположенных участков FR1-x (аминокислоты 1-25 в SEQ ID NO:8), FR2-x (аминокислоты 36-49 в SEQ ID NO:8), FR3-x (аминокислоты 61-95 в SEQ ID NO:8) и FR4-x (аминокислоты 119-127 в SEQ ID NO:8). Аналогичным образом каркасный участок легкой цепи состоит из последовательно расположенных участков FR1' (аминокислоты 1-23 в SEQ ID NO:10), FR2' (аминокислоты 36-50 в SEQ ID NO:10), FR3' (аминокислоты 58-89 в SEQ ID NO:10) и FR4' (аминокислоты 99-109 в SEQ ID NO:10).

В одном варианте осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17, выбрана из анти-IL-17 антитела человека, которое содержит по меньшей мере: (а) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, которые содержат вариабельный домен, содержащий последовательно расположенные гипервариабельные участки CDR1, CDR2 и CDR3, и константную часть или ее фрагмент тяжелой цепи иммуноглобулина человека; причем указанный CDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, указанный CDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2, и указанный CDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3; и (b) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, которые содержат вариабельный домен, содержащий последовательно расположенные гипервариабельные участки и необязательно также гипервариабельные участки CDR1', CDR2' и CDR3', и константную часть или ее фрагмент легкой цепи иммуноглобулина человека, причем указанный CDR1' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, указанный CDR2' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, и указанный CDR3' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6.

В одном варианте осуществления изобретения молекула, связывающая IL-17, выбрана из одноцепочечной связывающей молекулы, которая содержит антиген-связывающий участок, содержащий: (а) первый домен, содержащий последовательно расположенные гипервариабельные участки CDR1, CDR2 и CDR3, причем указанный CDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, указанный CDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2, и указанный CDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3; и (b) второй домен, содержащий последовательно расположенные гипервариабельные участки CDR1', CDR2' и CDR3', причем указанный CDR1' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, указанный CDR2' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, и указанный CDR3' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6; и (с) пептидный линкер, связанный либо с N-концом первого домена и с С-концом второго домена, либо с С-концом первого домена и с N-концом второго домена.

В альтернативном варианте молекула, связывающая IL-17, может содержать по меньшей мере один антиген-связывающий участок, содержащий по меньшей мере один вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина (VH), который содержит последовательно расположенные: a) гипервариабельные участки CDR1 (SEQ ID NO:1), CDR2 (SEQ ID NO:2) и CDR3 (SEQ ID NO:3); или b) гипервариабельные участки CDR1i, CDR2i, CDR3i, причем указанный гипервариабельный участок CDR1i отличается 3, предпочтительно 2 аминокислотами, более предпочтительно 1 аминокислотой, от гипервариабельного участка CDR1, приведенного в SEQ ID NO:1; указанный гипервариабельный участок CDR2i отличается 3, предпочтительно 2 аминокислотами, более предпочтительно 1 аминокислотой, от гипервариабельного участка CDR2, приведенного в SEQ ID NO:2; и указанный гипервариабельный участок CDR3 iотличается 3, предпочтительно 2 аминокислотами, более предпочтительно 1 аминокислотой, от гипервариабельного участка CDR3, приведенного в SEQ ID NO:3; и указанная молекула, связывающая IL-17, способна ингибировать активность примерно 1 нмоль (=30 нг/мл) IL-17 человека в концентрации примерно 50 нМ или меньше, примерно 20 нМ или меньше, примерно 10 нМ или меньше, примерно 5 нМ или меньше, примерно 2 нМ или меньше, или более предпочтительно примерно 1 нМ или меньше указанной молекулы, на 50%, причем указанную ингибирующую активность измеряют по продукции IL-6, индуцируемой hu-IL-17 в фибробластах кожи человека.

Аналогичным образом, молекула, связывающая IL-17, может содержать по меньшей мере один антиген-связывающий участок, содержащий по меньшей мере один вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина (V H), который содержит последовательно расположенные: a) гипервариабельные участки CDR1-х (SEQ ID NO:11), CDR2-х (SEQ ID NO:12) и CDR3-х (SEQ ID NO:13); или b) гипервариабельные участки CDR1i-х, CDR2i-х, CDR3i-х, причем указанный гипервариабельный участок CDR1i-х отличается 3, предпочтительно 2 аминокислотами, более предпочтительно 1 аминокислотой, от гипервариабельного участка CDR1-х, приведенного в SEQ ID NO:11; указанный гипервариабельный участок CDR2 i-х отличается 3, предпочтительно 2 аминокислотами, более предпочтительно 1 аминокислотой, от гипервариабельного участка CDR2-х, приведенного в SEQ ID NO:12; и указанный гипервариабельный участок CDR3i-х отличается 3, предпочтительно 2 аминокислотами, более предпочтительно 1 аминокислотой, от гипервариабельного участка CDR3-х, приведенного в SEQ ID NO:13; и указанная молекула, связывающая IL-17, способна ингибировать активность 1 нмоль (=30 нг/мл) IL-17 человека в концентрации примерно 50 нМ или меньше, примерно 20 нМ или меньше, примерно 10 нМ или меньше, примерно 5 нМ или меньше, примерно 2 нМ или меньше, или более предпочтительно примерно 1 нМ или меньше указанной молекулы, на 50%, причем указанную ингибирующую активность измеряют по продукции IL-6, индуцируемой hu-IL-17 в фибробластах кожи человека.

Аналогичным образом, молекула, связывающая IL-17, может содержать по меньшей мере один антиген-связывающий участок, содержащий по меньшей мере один вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина (V L), который содержит последовательно расположенные: a) гипервариабельные участки CDR'1 (SEQ ID NO:4), CDR'2 (SEQ ID NO:5) и CDR'3 (SEQ ID NO:6); или b) гипервариабельные участки CDR1'i, CDR2'i, CDR3' i, причем указанный гипервариабельный участок CDR'1 i отличается 3, предпочтительно 2 аминокислотами, более предпочтительно 1 аминокислотой, от гипервариабельного участка CDR'1, приведенного в SEQ ID NO:4; указанный гипервариабельный участок CDR'2i отличается 3, предпочтительно 2 аминокислотами, более предпочтительно 1 аминокислотой, от гипервариабельного участка CDR'2, приведенного в SEQ ID NO:5; и указанный гипервариабельный участок CDR'3iотличается 3, предпочтительно 2 аминокислотами, более предпочтительно 1 аминокислотой, от гипервариабельного участка CDR'3, приведенного в SEQ ID NO:6; и указанная молекула, связывающая IL-17, способна ингибировать активность 1 нмоль (=30 нг/мл) IL-17 человека в концентрации примерно 50 нМ или меньше, примерно 20 нМ или меньше, примерно 10 нМ или меньше, примерно 5 нМ или меньше, примерно 2 нМ или меньше, или более предпочтительно примерно 1 нМ или меньше указанной молекулы, на 50%, причем указанную ингибирующую активность измеряют по продукции IL-6, индуцируемой hu-IL-17 в фибробластах кожи человека.

В альтернативном варианте молекула, связывающая IL-17, может содержать вариабельные домены как тяжелой (VH), так и легкой (VL ) цепей, и указанная молекула, связывающая IL-17, имеет по меньшей мере один антиген-связывающий участок, содержащий: (а) вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина (VH), который содержит последовательно расположенные гипервариабельные участки CDR1 (SEQ ID NO:1), CDR2 (SEQ ID NO:2) и CDR3 (SEQ ID NO:3); и вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина (VL), который содержит последовательно расположенные гипервариабельные участки CDR1' (SEQ ID NO:4), CDR2' (SEQ ID NO:5) и CDR3' (SEQ ID NO:6); или b) вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина (V H), который содержит последовательно расположенные гипервариабельные участки CDR1i, CDR2i и CDR3i , причем указанный гипервариабельный участок CDR1i отличается 3, предпочтительно 2 аминокислотами, более предпочтительно 1 аминокислотой, от гипервариабельного участка CDR1, приведенного в SEQ ID NO:1; указанный гипервариабельный участок CDR2i отличается 3, предпочтительно 2 аминокислотами, более предпочтительно 1 аминокислотой, от гипервариабельного участка CDR2, приведенного в SEQ ID NO:2; и указанный гипервариабельный участок CDR3 i отличается 3, предпочтительно 2 аминокислотами, более предпочтительно 1 аминокислотой, от гипервариабельного участка CDR3, приведенного в SEQ ID NO:3; и вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина (VL), который содержит последовательно расположенные гипервариабельные участки CDR1'i , CDR2'i, CDR3'i, причем указанный гипервариабельный участок CDR'1i отличается 3, предпочтительно 2 аминокислотами, более предпочтительно 1 аминокислотой, от гипервариабельного участка CDR'1, приведенного в SEQ ID NO:4; указанный гипервариабельный участок CDR'2i отличается 3, предпочтительно 2 аминокислотами, более предпочтительно 1 аминокислотой, от гипервариабельного участка CDR'2, приведенного в SEQ ID NO:5; и указанный гипервариабельный участок CDR'3 i отличается 3, предпочтительно 2 аминокислотами, более предпочтительно 1 аминокислотой, от гипервариабельного участка CDR'3, приведенного в SEQ ID NO:6; и указанная молекула, связывающая IL-17, способна ингибировать активность 1 нмоль (=30 нг/мл) IL-17 человека в концентрации примерно 50 нМ или меньше, примерно 20 нМ или меньше, примерно 10 нМ или меньше, примерно 5 нМ или меньше, примерно 2 нМ или меньше, или более предпочтительно примерно 1 нМ или меньше указанной молекулы, на 50%, причем указанную ингибирующую активность измеряют по продукции IL-6, индуцируемой hu-IL-17 в фибробластах кожи человека.

В альтернативном варианте молекула, связывающая IL-17, может содержать вариабельные домены как тяжелой (VH), так и легкой (VL ) цепей, и указанная молекула, связывающая IL-17, имеет по меньшей мере один антиген-связывающий участок, содержащий: (а) вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина (VH), который содержит последовательно расположенные гипервариабельные участки CDR1-х (SEQ ID NO:11), CDR2-х (SEQ ID NO:12) и CDR3-х (SEQ ID NO:13); и вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина (VL ), который содержит последовательно расположенные гипервариабельные участки CDR1' (SEQ ID NO:4), CDR2' (SEQ ID NO:5) и CDR3' (SEQ ID NO:6); или b) вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина (VH), который содержит последовательно расположенные гипервариабельные участки CDR1i-х, CDR2i -х и CDR3i-х, причем указанный гипервариабельный участок CDR1i-х отличается 3, предпочтительно 2 аминокислотами, более предпочтительно 1 аминокислотой, от гипервариабельного участка CDR1-х, приведенного в SEQ ID NO:11; указанный гипервариабельный участок CDR2i-х отличается 3, предпочтительно 2 аминокислотами, более предпочтительно 1 аминокислотой, от гипервариабельного участка CDR2-х, приведенного в SEQ ID NO:12; и указанный гипервариабельный участок CDR3i-х отличается 3, предпочтительно 2 аминокислотами, более предпочтительно 1 аминокислотой, от гипервариабельного участка CDR3-х, приведенного в SEQ ID NO:13; и вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина (VL), который содержит последовательно расположенные гипервариабельные участки CDR1' i, CDR2'i, CDR3'i, причем указанный гипервариабельный участок CDR'1i отличается 3, предпочтительно 2 аминокислотами, более предпочтительно 1 аминокислотой, от гипервариабельного участка CDR'1, приведенного в SEQ ID NO:4; указанный гипервариабельный участок CDR'2 i отличается 3, предпочтительно 2 аминокислотами, более предпочтительно 1 аминокислотой, от гипервариабельного участка CDR'2, приведенного в SEQ ID NO:5; и указанный гипервариабельный участок CDR'3iотличается 3, предпочтительно 2 аминокислотами, более предпочтительно 1 аминокислотой, от гипервариабельного участка CDR'3, приведенного в SEQ ID NO:6; и указанная молекула, связывающая IL-17, способна ингибировать активность 1 нмоль (=30 нг/мл) IL-17 человека в концентрации примерно 50 нМ или меньше, примерно 20 нМ или меньше, примерно 10 нМ или меньше, примерно 5 нМ или меньше, примерно 2 нМ или меньше, или более предпочтительно примерно 1 нМ или меньше указанной молекулы, на 50%, причем указанную ингибирующую активность измеряют по продукции IL-6, индуцируемой hu-IL-17 в фибробластах кожи человека.

Человеческое антитело к IL-17, раскрытое в настоящем документе, может содержать тяжелую цепь, которая по существу идентична приведенной в SEQ ID NO:17, и легкую цепь, которая по существу идентична приведенной в SEQ ID NO:15. Человеческое антитело к IL-17, раскрытое в настоящем документе, может содержать тяжелую цепь, которая содержит SEQ ID NO:17, и легкую цепь, которая содержит SEQ ID NO:15.

Человеческое антитело к IL-17, раскрытое в настоящем документе, может содержать: (а) одну тяжелую цепь, которая содержит вариабельный домен, имеющий аминокислотную последовательность, по существу идентичную приведенной в SEQ ID NO:8, и константную часть тяжелой цепи иммуноглобулина человека; и b) одну легкую цепь, которая содержит вариабельный домен, имеющий аминокислотную последовательность, по существу идентичную приведенной в SEQ ID NO:10, и константную часть легкой цепи иммуноглобулина человека.

Ингибирование связывания IL-17 с его рецептором можно без труда протестировать различными методами, включая методы анализа, описанные в WO 2006/013107. Под термином «в такой же степени» понимается то, что референсная и эквивалентные молекулы проявляют (статистически) по существу идентичную IL-17-ингибирующую активность в одном из методов анализа, указанных в настоящем документе (см. пример 1 в WO 2006/013107). Например, молекулы, связывающие IL-17, по изобретению, как правило, имеют IC50 для ингибирования IL-17 человека в отношении индуцируемой IL-17 человека продукции IL-6 в фибробластах кожи человека, которая не превышает примерно 10 нМ, более предпочтительно, примерно 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или примерно 1 нМ, предпочтительно, по существу такая же как IC50 соответствующей референсной молекулы, при анализе, описанном в примере 1 из WO 2006/013107. В альтернативном варианте, используемым методом может является анализ конкурентного связывания IL-17 растворимыми рецепторами IL-17 (например, конструкцией IL-17 R/Fc человека в примере 1 из WO 2006/013107) и молекулами, связывающими IL-17, по изобретению.

Изобретение также включает молекулы, связывающие IL-17, в которых изменены один или несколько из аминокислотных остатков из CDR1, CDR2, CDR3, CDR1-x, CDR2-х, CDR3-х, CDR1', CDR2' или CDR3' или каркасных участков, как правило, несколько (например, 1-4); например, в результате мутации, например, сайт-направленного мутагенеза соответствующих последовательностей ДНК. Изобретение включает последовательности ДНК, кодирующие такие измененные молекулы, связывающие IL-17. Более конкретно, изобретение включает молекулы, связывающие IL-17, в которых один или несколько остатков в CDR1' или CDR2' изменены относительно остатков, приведенных в SEQ ID NO:4 (для CDR1') и SEQ ID NO:5 (для CDR2').

Изобретение также включает молекулы, связывающие IL-17, которые имеют специфичность связывания в отношении IL-17 человека, в частности, антитела к IL-17, способные ингибировать связывание IL-17 с его рецептором, и антитела к IL-17, способные ингибировать 1 нмоль (=30 нг/мл) IL-17 человека в концентрации примерно 50 нМ или меньше, примерно 20 нМ или меньше, примерно 10 нМ или меньше, примерно 5 нМ или меньше, примерно 2 нМ или меньше, или более предпочтительно примерно 1 нМ или меньше указанной молекулы, на 50% (причем указанную ингибирующую активность измеряют по продукции IL-6, индуцируемой hu-IL-17 в фибробластах кожи человека).

В некоторых вариантах осуществления изобретения молекулы, связывающие IL-17, например антитело к IL-17, например, секукинумаб, связывает эпитоп зрелого IL-17 человека, содержащий Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к IL-17, например, секукинумаб, связывает эпитоп зрелого IL-17 человека, содержащий Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к IL-17, например, секукинумаб, связывает эпитоп гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого IL-17 человека, причем указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи. Схема нумерации остатков, используемая для указания этих эпитопов, основана на остатке 1, который представляет собой первую аминокислоту зрелого белка (т.е. IL-17A, у которого отсутствует 23-аминокислотный N-концевой сигнальный пептид и который начинается с глицина). Последовательность незрелого IL-17A приведена под номером Q16552 в базе данных Swiss-Prot. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к IL-17 имеет KD примерно 100-200 пМ. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к IL-17 имеет IC50 примерно 0,4 нМ для in vitro нейтрализации биологической активности примерно 0,67 М IL-17A человека. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к IL-17 имеет время полужизни in vivo примерно 4 недели (например, от примерно 23 до примерно 30 дней). В некоторых вариантах осуществления изобретения абсолютная биодоступность подкожно введенного антитела IL-17 имеет диапазон примерно 60-80%, например, примерно 76%.

Особенно предпочтительными молекулами, связывающими IL-17, по изобретению являются антитела человека, в частности, секукинумаб, описанный в примерах 1 и 2 в WO 2006/013107. Секукинумаб (AIN457) является рекомбинантным высокоаффинным полностью человеческим моноклональным антителом к интерлейкину 17А человека (IL-17A, IL-17), имеющим IgG1/каппа-изотип, которое в настоящее время проходит клинические испытания в области лечения иммуно-опосредованных воспалительных состояний.

Схемы лечения, методы лечения, фармацевтические композиции и варианты применения

Раскрытые антагонисты IL-17, например, молекулы, связывающие IL-17, например, антитело к IL-17, такое как секукинумаб, пригодны для лечения, предупреждения или ослабления протекания псориаза.

Антагонисты IL-17, например, молекулы, связывающие IL-17, например, антитело к IL-17, такое как секукинумаб, можно использовать in vitro, ex vivo или включенным в фармацевтические композиции и вводимым индивидуумам (например, людям) in vivo для лечения, ослабления или предупреждения псориаза. Фармацевтическую композицию будут составлять так, чтобы она была совместима с предполагаемым путем введения (например, пероральные композиции обычно включают инертный разбавитель или съедобный носитель). Другие неограничивающие пути введения включают парентеральное (например, внутривенное), интрадермальное, подкожное, пероральное (например, ингаляционное), трансдермальное (местное), трансмукозальное и ректальное введение. Фармацевтические композиции, совместимые с каждым предполагаемым путем, хорошо известны в данной области.

Антагонисты IL-17, например, молекулы, связывающие IL-17, например, антитело к IL-17, такое как секукинумаб, можно использовать в качестве фармацевтической композиции, будучи объединенными с фармацевтически приемлемым носителем. В дополнение к молекуле, связывающей IL-17, такая композиция может содержать носители, различные разбавители, наполнители, соли, буферы, стабилизаторы, солюбилизаторы и другие вещества, хорошо известные в данной области. Характеристики носителя будут зависеть от пути введения.

Фармацевтические композиций для применения в раскрытых способах могут также содержать дополнительные терапевтические агенты для лечения конкретного целевого расстройства. Например, фармацевтическая композиция может также включать противовоспалительные агенты. Такие дополнительные факторы и/или агенты могут быть включены в фармацевтическую композицию для получения синергетического эффекта с молекулами, связывающими IL-17, или для минимизации побочных эффектов, вызываемых молекулами, связывающими IL-17.

Фармацевтические композиции по изобретению могут также находиться в форме липосом, в которых молекула, связывающая IL-17, в дополнение к другим фармацевтически приемлемым носителям, объединена с амфипатическими агентами, такими как липиды, которые существуют в агрегированной форме в виде мицелл, нерастворимых монослоев, жидких кристаллов или ламеллярных слоев в водном растворе. Подходящие липиды для образования липосом включают, без ограничения, моноглицериды, диглицериды, сульфатиды, лизолецитин, фосфолипиды, сапонин, желчные кислоты и т.д.

В применении на практике способа лечения или применения по настоящему изобретению терапевтически эффективное количество молекулы, связывающей IL-17, вводят субъекту, например, млекопитающему (например, человеку). Молекулу, связывающую IL-17, можно вводить согласно способу по изобретению либо отдельно, либо в комбинации с другими терапевтическими препаратами, например, в комбинации с дополнительными противовоспалительными средствами. При совместном введении с одним или несколькими агентами, молекулу, связывающую IL-17, можно вводить либо одновременно с другим агентом, либо последовательно. При последовательном введении лечащий терапевт будет определять соответствующую последовательность введения молекулы, связывающей IL-17, в комбинации с другими агентами.

При пероральном введении терапевтически эффективного количества молекулы, связывающей IL-17, связующий агент будет представлять собой таблетку, капсулу, порошок, раствор или эликсир. При введении в форме таблетки, фармацевтическая композиция по изобретению может дополнительно содержать твердый носитель, такой как желатин или адъювант. При введении в жидкой форме может быть добавлен жидкий носитель, такой как вода, вазелин, масло животного или растительного происхождения, такое как арахисовое масло (следует соблюдать осторожность при аллергии на арахис), минеральное масло, соевое масло или кунжутное масло, или синтетические масла. Жидкая форма фармацевтической композиции может дополнительно содержать физиологический солевой раствор, раствор декстрозы или другого сахара, или гликоли, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.

При введении терапевтически эффективного количества молекулы, связывающей IL-17, с помощью внутривенной, внутрикожной или подкожной инъекции, молекула, связывающая IL-17, будет находиться в апирогенном растворе, пригодном для парентерального введения. Фармацевтическая композиция для внутривенной, внутрикожной или подкожной инъекции может содержать дополнительно к молекуле, связывающей IL-17, изотонический носитель, такой как раствор натрия хлорида для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор натрия хлорида и декстрозы для инъекций, Рингер-лактат раствор для инъекций или другой носитель, известный в данной области.

Фармацевтические композиции для применения в раскрытых способах можно получать обычным образом. В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция предпочтительно представлена в лиофилизированной форме. Непосредственно перед введением ее растворяют в подходящем водном носителе, например, в стерильной воде для инъекций или в стерильном забуференном физиологическом растворе. Если требуется больший объем раствора для введения путем инфузии, а не болюсной инъекцией, целесообразно в физиологический раствор во время приготовления состава включить человеческий сывороточный альбумин или гепаринизированную собственную кровь пациента. В альтернативном варианте композицию вводят подкожно. Присутствие избытка такого физиологически инертного белка предупреждает потерю антитела в результате адсорбции на стенках контейнера и шлангов, используемых для инфузионного раствора. При использовании альбумина, подходящая концентрация составляет от 0,5 до 4,5% по весу солевого раствора. Другие составы содержат жидкий или лиофилизированный состав.

Подходящая дозировка будет конечно варьировать в зависимости, например, от конкретной молекулы, связывающей IL-17, которую будут использовать, организма-хозяина, пути введения и природы и тяжести состояния, в отношении которого проводится лечение, и типа предшествующего лечения, которое проходил пациент. В итоге, лечащий врач будет определять количество молекулы, связывающей IL-17, которое следует использовать для лечения каждого отдельного субъекта. В некоторых вариантах осуществления изобретения лечащий врач может вводить низкие дозы молекулы, связывающей IL-17, и наблюдать ответ субъекта. В других вариантах осуществления изобретения первичная доза (первичные дозы) молекулы, связывающей IL-17, вводимые субъекту, являются высокими, и затем снижаются до появления симптомов рецидива. Более высокие дозы молекулы, связывающей IL-17, можно вводить до получения у субъекта оптимального терапевтического эффекта, и после этого дозировку, в общем, не повышают дополнительно.

Молекулу, связывающую IL-17, обычно вводят парентерально, внутривенно, например, в локтевую или другую периферическую вену, внутримышечно или подкожно. Длительность внутривенной (i.v.) терапии с использованием фармацевтической композиции по настоящему изобретению будет варьировать в зависимости от тяжести заболевания, против которого проводится лечение, и состояния и ответа каждого отдельного пациента. Также предусмотрено подкожное введение (s.c.) с использованием терапевтической композиции по настоящему изобретению. Лечащий врач будет определять длительность сроков проведения терапии, осуществляемой внутривенным или подкожным введением, с использованием фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

В общем, удовлетворительные результаты (лечения, профилактики, задержки появления симптомов) получают при дозировках от примерно 0,05 до примерно 20 мг на кг веса тела, более типично, при дозировках от примерно 0,1 мг до примерно 20 мг на кг веса тела. Частота введения может варьировать в диапазоне примерно от одного раза в неделю, до примерно одного раза в три месяца, например, в диапазоне от примерно одного раза в 2 недели до примерно одного раза в 12 недель, например, один раз в 4-8 недель. Частота дозирования будет зависеть inter alia от фазы схемы лечения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения молекулу, связывающую IL-17 (например, антитело к IL-17, такое как секукинумаб), вводят в течение индукционной схемы и/или поддерживающей схемы. В некоторых вариантах осуществления изобретения индукционная схема включает нагрузочную схему. В дополнительных вариантах осуществления изобретения нагрузочная схема включает введение 1, 2, 3, 4, 5, 6 или большего количества еженедельных доз секукинумаба, предпочтительно, пяти еженедельных доз секукинумаба (например, вводимых, в течение 0-й, 1-й, 2-й, 3-й, 4-й недель). В некоторых вариантах осуществления изобретения нагрузочная схема включает введение ежедневных доз секукинумаба, например, ежедневных доз секукинумаба, вводимых в течение одной недели. В некоторых вариантах осуществления изобретения нагрузочная дозировка, которую можно вводить в указанных еженедельных или ежедневных количествах, может составлять от примерно 25 мг до примерно 300 мг при подкожном введении, например, от примерно 150 мг до примерно 300 мг при подкожном введении, например, примерно 150 мг или примерно 300 мг при подкожном введении. В других вариантах осуществления изобретения индукционная схема в дополнение к нагрузочной схеме, дополнительно включает ежемесячное введение секукинумаба, например, 1, 2, 3, 4, 5 или большее количество ежемесячно вводимых доз секукинумаба, предпочтительно, одну ежемесячную дозу секукинумаба, вводимую на 8-й неделе.

В некоторых вариантах осуществления изобретения поддерживающая схема включает непрерывное введение молекулы, связывающей IL-17 (например, антитела к IL-17, такого как секукинумаб) (например, примерно 75 мг - примерно 300 мг при подкожном введении, например, примерно 150 мг - примерно 300 мг при подкожном введении, например, примерно 150 мг или примерно 300 мг), дважды в месяц, ежемесячно, каждые два месяца или каждые три месяца. В предпочтительном варианте осуществления изобретения поддерживающую дозу вводят ежемесячно. В некоторых вариантах осуществления изобретения, если дозировку в течение поддерживающей схемы вводят ежемесячно, то первую ежемесячную дозу вводят на 12-й неделе, и после этого дозу вводят ежемесячно (например, примерно каждые 4 недели или примерно каждые 28 дней). В некоторых вариантах осуществления изобретения, если дозировку в течение поддерживающей схемы вводят каждые два месяца, то первую дозу вводят на 16-й неделе, и после этого дозу вводят каждые два месяца (например, примерно каждые 8 недель или примерно каждые 56 дней). В некоторых вариантах осуществления изобретения, если дозировку в течение поддерживающей схемы вводят каждые три месяца, то первую дозу вводят на 20-й неделе, и после этого дозу вводят каждые три месяца (например, примерно каждые 12 недель или примерно каждые 84 дня).

В некоторых вариантах осуществления изобретения поддерживающая схема включает интермиттирующее введение молекулы, связывающей IL-17 (например, антитела к IL-17, такого как секукинумаб) (например, примерно 75 мг - примерно 300 мг при подкожном введении, например, примерно 150 мг - примерно 300 мг при подкожном введении, например, примерно 150 мг или примерно 300 мг), в одной или двух дозах (например, однократной дозы) после SoR. После введения этих одной или двух доз за пациентом наблюдают, чтобы определить повторное SoR, определенное в настоящем документе. При обнаружении повторного SoR (которое можно определить с использованием любой приемлемой дерматологической оценочной системы, предпочтительно системы оценки индекса PASI) пациенту можно ввести дополнительные одну или две дозы (например, однократную дозу) секукинумаба. Это лечение в SoR можно продолжать пожизненно, при условии, что симптомы псориаза у пациента эффективно излечиваются с помощью интермиттирующей терапии, применяемой в SoR (например, индекс PASI при рецидиве может улучшаться до приемлемого значения). В некоторых вариантах осуществления изобретения SoR определяют как потерю 20% от максимального ответа по PASI, достигнутого в любое время до визита к лечащему врачу, на котором устанавливают начало рецидива, и потерю PASI 75.

В некоторых вариантах осуществления изобретения поддерживающая схема, следующая за SoR, включает введение по меньшей мере одной дозы (например, одной, двух, трех, четырех или больше) секукинумаба (например, примерно 75 мг - примерно 300 мг, при подкожном введении, например, примерно 150 мг - примерно 300 мг при подкожном введении, например, примерно 150 мг или примерно 300 мг), до достижения конечной точки, например, достижения PASI75. В предпочтительном варианте осуществления изобретения после начала рецидива у пациента ему вводят по меньшей мере одну дозу (например, одну, две, три, четыре или больше) примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 75 мг, примерно 150 мг, примерно 300 мг, предпочтительно, примерно 150 мг или примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17 (например, секукинумаба) ежемесячно до достижения PASI75.

Если интермиттирующая терапия, например, лечение в SoR, больше не ослабляет симптомы псориаза у пациента (например, индекс PASI при рецидиве больше не улучшается до приемлемого индекса PASI, например PASI75), тогда пациент может перейти на непрерывную терапию. В поддерживающей схеме, в которой используется непрерывная терапия, пациенту можно вводить секукинумаб (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг подкожно, например, примерно 150 мг или примерно 300 мг подкожно) еженедельно, два раза в месяц, ежемесячно, каждые два месяца или каждые три месяца. В альтернативном варианте поддерживающая схема может начинаться как интермиттирующая терапия (например, лечение в SoR), но ее можно переключить на непрерывную терапию. Например, если у пациента наблюдаются равные интервалы между SoR, то терапевт может принять решение о смене терапии пациента на непрерывную, но используя конкретный интервал, определенный для этого конкретного пациента (а не заранее заданный интервал). Такой подход в результате является «полуиндивидуальным», а не полностью индивидуальным, при котором каждую дозу вводят при SoR. Например, если у пациента постоянно наблюдаются показатели SoR каждые 5-6 недель, то терапевт может перевести пациента с интермиттирующей терапии (лечение в SoR) на непрерывное введение секукинумаба каждые пять или шесть недель.

В некоторых вариантах осуществления изобретения дозировка секукинумаба, используемая в раскрытых индукционной и/или поддерживающей схемах, основана на весе пациента. В одном варианте осуществления изобретения пациенту вводят примерно 150 мг подкожно, если вес пациента меньше или равен примерно 90 кг. В одном варианте осуществления изобретения пациенту вводят примерно 150 мг подкожно, если вес пациента меньше или равен примерно 100 кг. В другом варианте осуществления изобретения пациенту вводят примерно 300 мг подкожно, если вес пациента превышает примерно 90 кг. В другом варианте осуществления изобретения пациенту вводят примерно 300 мг подкожно, если вес пациента превышает примерно 100 кг. Другие типы дозирования на основе веса пациента для применения в раскрытых способах включают, например, 75 мг для веса меньше 70 кг, 150 мг для веса меньше 90 кг, 300 мг для веса равного или выше 90 кг. Кроме того, специалист в данной области мог бы также вводить молекулу, связывающую IL-17, исходя из комбинации дозирования на основе веса тела и дозирования на основе ответа на лечение, например, пациентам, не отвечающим на лечение 150 мг, вес которых, например, меньше 70 мг, увеличивают дозировку до 300 мг.

Будет понятно, что для некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы (например, в течение индукционной и/или поддерживающей фазы), например, для пациентов, проявляющих частичный ответ, не отвечающих на лечение с использованием молекул, связывающих IL-17 (например, секукинумаба). Поэтому, дозировка секукинумаба при подкожном введении может быть выше примерно 75 мг до примерно 300 мг, например, может составлять примерно 80 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 250 мг, примерно 350 мг, примерно 400 мг и т.д. Также будет понятно, что для некоторых пациентов также может потребоваться снижение дозы (например, в течение индукционной и/или поддерживающей фазы), например, для пациентов, у которых наблюдаются побочные эффекты или неблагоприятная ответная реакция на лечение молекулами, связывающими IL-17 (например, секукинумабом). Поэтому, дозировки секукинумаба могут составлять меньше примерно 75 до примерно 300 мг при подкожном введении, например, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 80 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, 250 мг и т.д.

В настоящем документе раскрыты способы лечения псориаза, включающие: (а) введение молекулы, связывающей IL-17, пациенту, нуждающемуся в этом, в течение индукционной схемы, причем индукционная схема включает нагрузочную схему, причем нагрузочная схема включает введение пациенту пяти доз по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17, причем каждую из пяти доз вводят еженедельно, начиная с нулевой недели; и b) впоследствии введение молекулы, связывающей IL-17, пациенту в ходе поддерживающей схемы лечения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения пять доз молекулы, связывающей IL-17, составляют примерно 75 мг - примерно 300 мг каждая. В некоторых вариантах осуществления изобретения из пяти доз каждая составляет примерно 150 мг или примерно 300 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения пять доз по примерно 150 мг вводят пациенту, если его вес меньше 90 кг, и пять доз по примерно 300 мг вводят пациенту, если его вес больше или равен 90 кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения индукционная схема дополнительно включает введение пациенту примерно 75 мг - примерно 300 мг молекулы, связывающей IL-17, в течение восьмой недели.

В некоторых вариантах осуществления изобретения поддерживающая схема включает лечение пациента примерно 75 мг - примерно 300 мг молекулы, связывающей IL-17, ежемесячно, каждые два месяца или каждые три месяца. В некоторых вариантах осуществления изобретения поддерживающая схема включает лечение пациента по меньшей мере одной дозой примерно 75 мг - примерно 300 мг молекулы, связывающей IL-17, в начале рецидива. В некоторых вариантах осуществления изобретения поддерживающая схема включает лечение пациента по меньшей мере одной дозой примерно 75 мг - примерно 300 мг молекулы, связывающей IL-17, в начале каждого повторного рецидива. В некоторых вариантах осуществления изобретения поддерживающая схема включает лечение пациента по меньшей мере одной дозой примерно 75 мг - примерно 300 мг молекулы, связывающей IL-17, в начале рецидива, и после этого лечение пациента ежемесячно с использованием дозировки примерно 75 мг - примерно 300 мг молекулы, связывающей IL-17, до достижения PASI75. В некоторых вариантах осуществления изобретения поддерживающая схема включает лечение пациента ударной дозой молекулы, связывающей IL-17, которая выше дозы молекулы, связывающей IL-17, используемой в течение индукционной схемы, если пациент частично отвечает или не отвечает на лечение молекулой, связывающей IL-17, в течение индукционной схемы.

В настоящем документе раскрыты молекулы, связывающие IL-17, для применения в лечении псориаза, отличающиеся тем, что по меньшей мере одну дозу молекулы, связывающей IL-17, вводят пациенту в начале рецидива после предшествующего лечения молекулой, связывающей IL-17. Также раскрыты способы лечения псориаза, включающие: а) идентификацию пациента на момент начала рецидива после предшествующего лечения псориаза с использованием молекулы, связывающей IL-17; и b) введение пациенту по меньшей мере одной дозы молекулы, связывающей IL-17.

В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одна доза молекулы, связывающей IL-17, составляет примерно 75 мг - примерно 300 мг каждая. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одна доза молекулы, связывающей IL-17, составляет примерно 150 или примерно 300 мг каждая. В некоторых вариантах осуществления изобретения повторяют стадии (a) и (b).

В некоторых вариантах осуществления изобретения предшествующее лечение молекулой, связывающей IL-17, включает индукционную схему лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения индукционная схема включает нагрузочную схему. В некоторых вариантах осуществления изобретения нагрузочная схема включает введение пациенту пяти доз по примерно 75 мг - примерно 300 мг молекулы, связывающей IL-17, причем каждую из пяти доз вводят еженедельно, начиная с нулевой недели. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждая из пяти доз составляет примерно 150 мг или примерно 300 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения пять доз по примерно 150 мг вводят пациенту, если его вес меньше 90 кг, и пять доз по примерно 300 мг вводят пациенту, если его вес превышает или равен 90 кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения индукционная схема дополнительно включает введение пациенту примерно 75 мг - примерно 300 мг молекулы, связывающей IL-17, в течение восьмой недели.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предшествующее лечение молекулой, связывающей IL-17, включает введение пациенту по меньшей мере одной дозы молекулы, связывающей IL-17, в начале рецидива.

В настоящем документе раскрыты способы лечения псориаза, включающие: а) введение пациенту, нуждающемуся в этом, пяти доз по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17, причем каждую из пяти доз вводят еженедельно, начиная с нулевой недели; b) введение пациенту примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17 в течение восьмой недели; с) введение пациенту по меньшей мере одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17, в начале рецидива; и d) повтор стадии (c) при каждом последующем начале рецидива.

В настоящем документе раскрыты терапевтические схемы лечения псориаза, включающие:

а) введение молекулы, связывающей IL-17, пациенту, нуждающемуся в этом, в течение индукционной схемы, включающей: (i) введение пациенту примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17, пациенту еженедельно в течение пяти недель, причем первую дозу молекулы, связывающей IL-17, вводят в нулевую неделю; и (ii) впоследствии введение примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17, пациенту в течение восьмой недели; и

b) введение молекулы, связывающей IL-17, пациенту в течение поддерживающей схемы, включающей: (i) введение примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17, пациенту каждый месяц, каждые два месяца или каждые три месяца; или (ii) введение по меньшей мере одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17, пациенту в момент начала рецидива.

В настоящем документе раскрыты молекулы, связывающие IL-17, для применения в лечении псориаза, отличающиеся тем, что молекулу, связывающую IL-17: (а) следует вводить в течение индукционной схемы, причем индукционная схема включает нагрузочную схему, причем нагрузочная схема включает введение пяти доз по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17, причем каждую из пяти доз вводят еженедельно, начиная с нулевой недели; и b) впоследствии следует вводить в течение поддерживающей схемы.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нагрузочная схема включает введение пяти доз от примерно 150 мг до примерно 300 мг молекулы, связывающей IL-17. В некоторых вариантах осуществления изобретения пять доз по примерно 150 мг вводят пациенту, если его вес меньше 90 кг, и причем пять доз по примерно 300 мг вводят пациенту, если его вес превышает или равен 90 кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения индукционная схема дополнительно включает введение пациенту примерно 75 мг - примерно 300 мг молекулы, связывающей IL-17, в течение восьмой недели.

В некоторых вариантах осуществления изобретения поддерживающая схема включает лечение пациента примерно 75 мг - примерно 300 мг молекулы, связывающей IL-17, ежемесячно, каждые два месяца или каждые три месяца. В некоторых вариантах осуществления изобретения поддерживающая схема включает лечение пациента по меньшей мере одной дозой примерно 75 мг - примерно 300 мг молекулы, связывающей IL-17, в начале рецидива. В некоторых вариантах осуществления изобретения поддерживающая схема включает лечение пациента по меньшей мере одной дозой примерно 75 мг - примерно 300 мг молекулы, связывающей IL-17, в начале каждого повторного рецидива.

В настоящем документе раскрыты молекулы, связывающие IL-17, для применения в лечении псориаза, отличающиеся тем, что молекулу, связывающую IL-17, следует: а) вводить пациенту, нуждающемуся в этом, в виде пяти доз по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг), причем каждую из пяти доз вводят еженедельно, начиная с нулевой недели; b) впоследствии вводить пациенту в течение восьмой недели в количестве примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг); с) впоследствии вводить пациенту в виде по меньшей мере одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) в начале рецидива; и d) впоследствии вводить пациенту в начале каждого повторного рецидива по меньшей мере одну дозу примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг).

В настоящем документе раскрыты молекулы, связывающие IL-17, для применения в лечении псориаза, отличающиеся тем, что антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17, следует:

а) вводить пациенту, нуждающемуся в этом, в течение индукционной схемы, причем индукционная схема включает: (i) молекулу, связывающую IL-17, которую следует вводить пациенту в дозировке по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) еженедельно в течение пяти недель, причем первую дозу молекулы, связывающей IL-17, следует вводить в течение нулевой недели; и (ii) впоследствии молекулу, связывающую IL-17, следует вводить пациенту в дозировке по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) в течение восьмой недели; и

b) вводить пациенту в течение поддерживающей схемы, включающей: (i) молекулу, связывающую IL-17, следует вводить пациенту в дозировке по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) каждый месяц, каждые два месяца или каждые три месяца; или (ii) молекулу, связывающую IL-17, следует вводить пациенту в виде по меньшей мере одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17, в начале рецидива.

В настоящем документе раскрыты варианты применения молекул, связывающих IL-17, для получения лекарственного средства для лечения псориаза, отличающегося тем, что антагонист IL-17, например, молекулу, связывающую IL-17, следует вводить пациенту в начале рецидива после предшествующего лечения молекулой, связывающей IL-17.

В настоящем документе раскрыты молекулы, связывающие IL-17, для применения в лечении псориаза у пациента, причем указанный пациент должен быть идентифицирован в начале рецидива после предшествующего лечения молекулой, связывающей IL-17, и указанному пациенту необходимо вводить по меньшей мере одну дозу молекулы, связывающей IL-17.

В настоящем документе раскрыты фармацевтические композиции для лечения псориаза, включающие в качестве действующего ингредиента молекулу, связывающую IL-17, причем молекулу, связывающую IL-17, следует вводить пациенту в начале рецидива после предшествующего лечения антагонистом IL-17, например, молекулой, связывающей IL-17.

В настоящем документе раскрыты способы лечения псориаза, включающие: а) введение пациенту, нуждающемуся в этом, пяти еженедельных доз по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17; и b) впоследствии введение: (i) примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17, пациенту ежемесячно, или (ii) одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17, пациенту примерно через один месяц после стадии (а), и впоследствии введение по меньшей мере одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17, пациенту в начале рецидива.

В настоящем документе раскрыты терапевтические схемы лечения псориаза, включающего: а) введение пациенту, нуждающемуся в этом, пяти еженедельных доз по примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17; и b) впоследствии введение: (i) примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17, пациенту ежемесячно, или (ii) одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17, пациенту примерно через один месяц после стадии (а), и впоследствии введение по меньшей мере одной дозы примерно 75 мг - примерно 300 мг (например, примерно 150 мг - примерно 300 мг) молекулы, связывающей IL-17, пациенту в начале рецидива.

В настоящем документе раскрыты способы лечения псориаза, включающие: а) введение молекулы, связывающей IL-17, пациенту, нуждающемуся в этом, в течение индукционной схемы, причем индукционная схема включает нагрузочную схему, которая обеспечивает среднюю максимальную концентрацию в плазме (Cmax) молекулы, связывающей IL-17, примерно 52 мкг/мл - примерно 104 мкг/мл; и b) впоследствии введение молекулы, связывающей IL-17, пациенту в течение поддерживающей схемы, которая обеспечивает средний устойчивый минимальный уровень молекулы, связывающей IL-17, примерно 5 мкг/мл - примерно 70 мкг/мл.

В настоящем документе раскрыты молекулы, связывающие IL-17, для применения в лечении псориаза, отличающиеся тем, что молекулу, связывающую IL-17: a) следует вводить пациенту в течение индукционной схемы, причем индукционная схема включает нагрузочную схему, которая обеспечивает среднюю максимальную концентрацию в плазме (Cmax) молекулы, связывающей IL-17, примерно 52 мкг/м