Фототерапия псориаза: основные механизмы действия
Жилова М.Б., Волнухин В.А., ФГБУ Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии Минздрава России, 107076, Москва, Россия
Представлен обзор данных литературы, посвященных изучению механизмов действия средневолновой ультрафиолетовой терапии и ПУВА-терапии псориаза. Согласно современным представлениям, лечебный эффект фототерапии опосредован сочетанием нескольких механизмов действия: нарушением репликации ДНК и клеточного цикла, генерацией активных форм кислорода, стимуляцией апоптоза Т-лимфоцитов, дендритных клеток и кератиноцитов, модуляцией синтеза цитокинов и их рецепторов в коже. Описанные эффекты обусловливают иммуносупрессивное, противовоспалительное и антипролиферативное действие фототерапии.
Псориаз является хроническим воспалительным заболеванием мультифакториальной природы с преимущественным поражением кожи, характеризующимся гиперпролиферацией эпидермальных клеток и воспалительной реакцией в дерме, обусловленной инфильтрацией кожи активированными Т-лимфоцитами и повышенным синтезом провоспалительных цитокинов.
Распространенность псориаза у взрослого населения варьирует в различных странах от 0,91 до 8,5% [1]. В Российской Федерации в 2013 г. распространенность псориаза составила 247,2 случая на 100 000 взрослого населения [2].
Среди средств базисного лечения среднетяжелых и тяжелых форм псориаза значительное место отводится методам фототерапии. В настоящее время псориаз является самым частым показанием к назначению фототерапии. В мировой практике наиболее широкое распространение получили методы широкополосной средневолновой ультрафиолетовой (УФ) терапии с длиной волны 280-320 нм (широкополосной УФВ-терапии), узкополосной средневолновой УФ-терапии (узкополосной фототерапии 311 нм) и ПУВА-терапии (сочетанного применения длинноволнового УФ-излучения с длиной волны 320-400 нм и фотосенсибилизаторов из группы фурокумаринов).
Перечисленные методы лечения относительно недороги и обладают высокой эффективностью. Так, например, ПУВА-терапия позволяет достичь ремиссии у 70-90% больных псориазом [3].
Эффективность фототерапии подтверждена многочисленными исследованиями. В то же время механизмы действия, лежащие в основе биологических и лечебных эффектов фототерапии, окончательно не выяснены.
В настоящем обзоре обобщены современные данные литературы, посвященные изучению механизмов действия средневолновой УФ-терапии и ПУВА- терапии псориаза.
Механизмы действия УФВ-терапии
В литературе описано несколько механизмов действия, с помощью которых энергия средневолнового УФ-излучения трансформируется в биологические эффекты. Фотохимические реакции, развивающиеся в коже под действием УФВ-излучения, приводят к нарушению репликации ДНК, активации программированной клеточной гибели клеток, изменению процессов клеточной адгезии и состояния мембранных рецепторов, модификации внутри- и межклеточных сигнальных механизмов, в результате чего на клеточном и тканевом уровнях формируются основные фотобиологические эффекты УФВ-терапии, к которым относятся УФ-индуцированная иммуносупрессия, подавление воспалительных реакций и пролиферации клеток.
УФВ-излучение воздействует на различные хромофоры кожи: ДНК, РНК, уроканиновую кислоту, а также белки и липиды клеточных мембран. Основным хромофором, участвующим в реализации биологических эффектов УФВ-терапии, является ДНК.
Поглощение УФВ нуклеотидами ДНК приводит к формированию двух основных типов фотохимических реакций: образованию циклобутан-пирими- диновых димеров и (6-4) пиримидин-пиримидон фотопродуктов. Образование большинства фотохимических продуктов сопровождается развитием С^-Т и СС^-TT мутаций в пиримидиновых последовательностях ДНК. Эти фотопродукты вызывают торможение митозов и нарушают клеточный цикл [4, 5]. УФВ-свет, помимо действия на ДНК, может влиять на экстрануклеарные компоненты клетки, регулируя состояние мембранных рецепторов, сигнальных путей и транскрипционной активности [6, 7].
Важным хромофором УФВ-излучения является уроканиновая кислота. Транс-форма уроканиновой кислоты обычно обнаруживается в роговом слое кожи. Под действием УФ-облучения развивается изомеризация транс-формы уроканиновой кислоты в цис-форму. Установлено, что цисуроканиновая кислота обладает иммуносупрессивными свойствами [8], которые опосредуются связыванием ее с серотониновыми 5HT-2A рецепторами [9]. Согласно исследованиям L. Skov и соавт. [10], облучение УФВ- светом кожи здоровых добровольцев с разовой дозой, равной 3 минимальным эритемным дозам, значительно увеличивало содержание цис-уроканиновой кислоты в отделяемом, полученном из скарификатов кожи. P. McLoone и соавт. [11] показали, что наибольшей способностью стимулировать в коже человека фотоизомеризацию транс-уроканиновой кислоты в цис-форму обладает УФВ-излучение с длиной волны 280-310 нм, тогда как излучение с длиной волны 340 нм стимулирует ее в меньшей степени.
Супрессию иммунных реакций в коже УФВ- излучение оказывает как путем прямого влияния на клетки кожи (лимфоциты, дендритные и тучные клетки, фибробласты и др.), так и посредством воздействия на различные сигнальные молекулы (ци- токины, молекулы адгезии и др.). Под действием УФ-излучения в коже развивается ряд фотобиоло- гических процессов, приводящих к подавлению различных иммунных реакций, в том числе контактной гиперчувствительности и гиперчувствительности замедленного типа [12]. По данным D. Damian и соавт. [13], максимальная супрессия иммунных реакций в коже человека наблюдается при облучении средневолновым светом с длиной волны 300 нм и длинноволновым УФ-светом с длиной волны 370 нм.
Ключевой механизм иммуносупрессивного действия фототерапии связан с селективной элиминацией активированных Т-клеток [14], мигрирующих в кожу в результате развития различных иммуннопатологических процессов. Элиминация Т-клеток под действием УФВ-света происходит за счет апоптоза - запрограммированной гибели клеток. Индуцируя апоптоз Т-лимфоцитов, УФВ-излучение вызывает уменьшение их количества в коже [15-17]. Апоптоз клеток реализуется различными путями. Одним из механизмов УФВ-индуцированного апоптоза является образование пиримидиновых димеров, сопровождающееся активацией белка р53. Другим механизмом является активация рецепторов CD95 [18, 19].
В ряде исследований [20-22] показана способность УФВ-терапии уменьшать количество клеток Лангерганса в коже, и ингибировать, таким образом, презентацию антигенов [23].
Псориаз относят к ТЫ/ТЫ7-опосредованным воспалительным заболеваниям, обусловленным чрезмерной экспрессией Th1- и ТЫ7-ассоциированных цитокинов, что приводит к повышенной пролиферации кератиноцитов и воспалительной реакции в дерме [24]. Воздействие УФВ-излучением с длиной волны 311 нм эффективно подавляет в коже больных псориазом экспрессию ТЫ/ТЫ7-цитокинов, вызывая снижение содержания IL-12, IL-17, IL-20, IL-22 в псориатических бляшках [25], а также значительно уменьшает экспрессию IFNg и его индукторов: IL-12, IL-18 и IL-23 [26].
Кроме того, УФВ-излучение способно стимулировать синтез кератиноцитами IL-10, обладающего противовоспалительной активностью. Так, M. Grewe и соавт. [27] в исследованиях на культуре кератиноцитов человека выявили способность УФВ-излучения дозозависимо увеличивать экспрессию мРНК и секрецию белка IL-10, оказывающего супрессивное действие на синтез ИФНу. По данным K. Asadullah и соавт. [28], подкожное введение больным псориазом рекомбинантного IL-10 в очаги поражения приводило к увеличению экспрессии Th2- цитокинов (IL-4, IL-5 и IL-10) и снижению уровня ТЫ-цитокинов (IL-12, TNFa). Последующие исследования подтвердили способность узкополосной фототерапии 311 нм повышать содержание IL-10 в эпидермисе и дерме больных псориазом [29].
Одним из звеньев патогенеза псориаза является повышенная экспрессия на кератиноцитах молекул межклеточной адгезии ICAM-1, в результате которой увеличивается секреция кератиноцитами про- воспалительных цитокинов, включая IFNy, TNFP и TNFa. Показана способность УФВ-света активно подавлять экспрессию кератиноцитами молекул межклеточной адгезии ICAM-1, участвующих в процессах активации лимфоцитов и их аккумуляции в коже [30, 31].
Важным свойством фототерапии является ее способность ремоделировать эпидермис в коже больных псориазом, нормализуя дифференцировку кера- тиноцитов и уменьшая избыточную пролиферацию эпидермальных клеток [32, 33]. Антипролифера- тивное действие УФВ-терапии обусловлено ингибированием в кератиноцитах синтеза ДНК с последующим подавлением митозов и их апоптозом. Так, В. DeSilva и соавт. [22] после 12 сеансов облучения непораженной кожи больных псориазом УФВ- светом с длиной волны 311 нм выявили 3-кратное увеличение экспрессии белка p53 на кератиноцитах и 12-кратное увеличение количества кератиноцитов в стадии апоптоза.
Механизмы действия ПУВА-терапии
ПУВА-терапия обладает рядом важных фотобио- логических механизмов действия, среди которых основное значение имеют образование моно- и бифункциональных аддуктов в ДНК, генерация активных
форм кислорода, повреждение клеточных мембран, индукция апоптоза Т-лимфоцитов и кератиноцитов, уменьшение функции антигенпрезентирующих клеток и экспрессии рецепторов кожного хоуминга, угнетение продукции хемокинов, цитокинов и других сигнальных молекул.
Одним из ключевых механизмов действия ПУВА-терапии является ковалентное фотоприсоединение фурокумариновых фотосенсибилизаторов к пиримидиновым основаниям ДНК. Фурокумарины могут встраиваться между основаниями ДНК даже без облучения кожи УФ-светом. Однако такое встраивание фотосенсибилизатора не вызывает каких-либо значимых биологических эффектов. Поглощение кванта УФА-света фотосенсибилизатором приводит к формированию неустойчивых комплексов 3,4- или 4',5'-циклобутановых моноаддуктов с пиримидиновыми основаниями нативной ДНК. При поглощении 4',5'-моноаддуктами второго кванта света в двойной спирали образуются поперечные сшивки между нитями ДНК, которые приводят к подавлению синтеза нуклеиновых кислот и торможению пролиферации клеток [34-36].
Наряду с повреждением ДНК клеток, облученные фотосенсибилизаторы могут вступать во взаимодействие с молекулярным кислородом, в результате чего образуются активные формы кислорода (синглетный кислород и др). Активные формы кислорода могут вызывать повреждение клеточных мембран и митохондрий путем липидной пероксидации и активировать метаболические пути циклоксигеназы и ара- хидоновой кислоты [37-39]. Синглетный кислород играет важную роль в УФА-индуцированном апоп- тозе Т-лимфоцитов [40].
Описанные фотохимические реакции, развивающиеся при воздействии ПУВА-терапии, вызывают ряд фотобиологических эффектов, наиболее важными из которых являются иммуносупрессивное, противовоспалительное и антипролиферативное действие.
Активация иммунной системы, проявляющаяся, главным образом, нарушениями Т-клеточного звена иммунитета, играет центральную роль в патогенезе псориаза. Основным механизмом иммуносупрессивного действия ПУВА-терапии является индукция апоптоза Т-лимфоцитов в пораженной коже [40-42]. Установлено также, что данный метод лечения способствует нормализации дисбаланса регуляторных CD4+ CD25+-клеток в периферической крови больных [43]. По данным Т. Singh [44], ПУВА-терапия при использовании ее в модели на трансгенных мышах стимулирует хоуминг Foxp3+ CD25+ CD4+- регуляторных Т-клеток в лимфатические узлы.
Показана способность ПУВА-терапии снижать в псориатических бляшках содержание DR+- дендритных клеток [45]. H. Okamoto и Т. Horio [46] при проведении однократного сеанса ПУВА-терапии морским свинкам обнаружили значительное уменьшение в коже количества клеток Лангерганса и их антигенпрезентирующей функции. Согласно исследованиям G. Erkin [47], ПУВА-терапия приводит к значительному снижению содержания клеток Лангерганса (CD^+) в коже больных псориазом.
Одним из механизмов действия ПУВА-терапии при псориазе является модуляция секреции цито- кинов и экспрессии их рецепторов в коже. Показана способность данного метода уменьшать секрецию Т-лимфоцитами IL-2, ингибировать тирозинкиназ- ную активность рецептора эпидермального фактора роста, подавлять хемотаксис полиморфонуклеарных нейтрофилов при стимуляции анафилатоксином C5a [48, 49]. A. Ravic-Nikolic и соавт. [50] после 20 сеансов ПУВА-терапии больных псориазом выявили значительное снижение экспрессии IFNy, IL-12 и IL-23 в эпидермисе и дерме пораженной кожи. T. Singh и соавт. [51] при проведении ПУВА-терапии трансгенным мышам обнаружили уменьшение экспрессии IL-23 и 10-кратное снижение содержания IFNy. S. Coimbra и соавт. [52] после курса ПУВА- терапии выявили значительное снижение в крови больных содержания TNFa, IL-23, IL-22 и IL-17.
Наряду с иммуносупрессивным и противовоспалительным действием, важным свойством ПУВА-терапии, обусловливающим ее высокую терапевтическую эффективность, является способность подавлять избыточную пролиферацию кератиноци- тов в коже больных псориазом [42, 53, 54]. Антипролиферативный эффект ПУВА-терапии основан, главным образом, на ингибировании синтеза нуклеиновых кислот и клеточного цикла и индукции апоптоза кератиноцитов.
Обобщая данные литературы можно констатировать, что методы фототерапии оказывают влияние на основные звенья патогенеза псориаза. Согласно современным представлениям, механизмы действия фототерапии многогранны и окончательно не изучены. Основными из них являются нарушение репликации ДНК, генерация активных форм кислорода и повреждение клеточных мембран. Эти процессы приводят к уменьшению количества патологически измененных Т-лимфоцитов и антигенпрезентирующих клеток, подавлению синтеза провоспалительных цитокинов и избыточной пролиферации кератиноцитов в пораженной коже больных. Описанные механизмы обусловливают противовоспалительное, иммуносупрессивное и антипролиферативное действие фототерапии. В то же время многие механизмы действия, лежащие в основе биологических и лечебных эффектов фототерапии, окончательно не выяснены и требуют проведения дальнейших исследований.
