РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ В РАЗВИТИИ ПСОРИАЗА

О. Б. Немчанинова1, Е. Е.Мальченко1, В. Н. Максимов1,2, 1ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (г. Новосибирск), 2ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН (г. Новосибирск)

В статье представлен обзор отечественных и зарубежных научных публикаций, посвященных изучению псориаза и генетических полиморфизмов, влияющих на его развитие. Особое внимание уделено полиморфизму гена CTLA4 и генов IL-1 человека, являющихся одними из важных причин развития псориаза. Выполненный авторами обзор и анализ литературных источников свидетельствует о необходимости изучения данных генетических полиморфизмов с целью разработки новых подходов к диагностике и лечению псориаза.

Среди наиболее распространенных кожных заболеваний, известных с древних времен, псориаз занимает одно из ведущих мест. Это заболевание, несмотря на значительные успехи медицины, остается важной медико-социальной проблемой, что обусловлено его высокой распространенностью [1]. Популяционная частота псориаза, по данным различных авторов, составляет от 1 до 5 %. Болезнь значительно ухудшает качество жизни пациентов, снижает их работоспособность и социальную активность [2]. По данным Манчестерского университета, проводившего исследования, посвященные изучению распространенности заболевания, ежегодный дебют различных форм псориаза среди детей составляет в среднем 41 человек на 100 тыс. в год, среди взрослых этот показатель колеблется от 79-ти (США) до 230-ти (Италия) человек на 100 тыс. в год. Удельный вес больных псориазом в общей структуре кожных болезней, по данным российских авторов, составляет 7–10 %, а среди стационарных больных дерматологического профиля — 20–30 % [3]. В медико-географической классификации болезней кожи человека псориаз обозначен как «убиквитарное заболевание», т. е. повсеместно встречающееся. В Швеции распространенность псориаза составляет 2,3 %, в США — до 1,5 %, в России — 1 %. Более того, косметический дефект, хроническое течение формируют в общей клинической картине псориаза выраженные психические расстройства, влияющие на качество жизни больного, дезадаптируя его в социальном плане [4].

Основным патологическим изменением кожи при данном дерматозе становится ускоренный митоз эпидермоцитов, носящий транзиторный характер, сопровождающийся нарушением их дифференцировки. Морфогенез псориаза характеризуется нарушением архитектоники дермы, клеточной активацией и локальной инфильтрацией кожи воспалительными клетками (Т-лимфоциты, нейтрофилы) [2]. Сценарий возникновения очагов поражения при псориазе во многом зависит от влияния триггерных факторов, что приводит к специфическим гистопатологическим изменениям в коже: значительный акантоз с удлинением эпидермальных выростов, паракератоз, гиперкератоз в старых очагах; почти полное отсутствие зернистого слоя. Псориаз чаще всего развивается у больных с изначально сухой, тонкой, чувствительной кожей, чем у больных с жирной или хорошо увлажненной кожей [3]. С возрастом в коже больных псориазом развивается сложный комплекс морфологических изменений, включающий воспалительные, дистрофические и атрофические процессы. Наступающая с возрастом атрофия эпидермиса и дермы приводят к тому, что типичные псориатические симптомы появляются только на участках сохранившейся микроциркуляции [5].

К характерным особенностям современного течения псориаза относятся не только увеличение заболеваемости, но и изменение структуры дерматоза: учащение инвалидизирующих форм, резистентных к проводимой терапии, появление тяжелых форм болезни у лиц молодого трудоспособного возраста [6]. Пустулезный псориаз относится к тяжелым формам псориаза и известен специалистам, как дерматоз, трудно поддающийся терапии и крайне отрицательно влияющий на качество жизни пациентов. Чаще всего в практике встречается пустулезный ладонно-подошвенный псориаз, тип Барбера [7].

Эпидемиологические исследования, проведенные в XX веке, в ходе которых это заболевание изучалось в нескольких поколениях родственников, создали основу формирования генетической теории псориаза [8]. При этом доля генетической компоненты составляет 60–70 %, а средовой — 30–40 %. Для псориаза характерно наличие двух типов заболеваемости: для первого типа характерна наследственная предрасположенность и раннее начало заболевания (чаще в 15–25 лет), для второго типа — позднее начало заболевания (после 40 лет) и отсутствие генетической предрасположенности [9]. Приоритет наследственного компонента подтверждается исследованиями близнецов, демонстрирующих примерно 70 % конкордантность по псориазу для однояйцевых пар и лишь 15–20 % — для разнояйцевых. Накопленные на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что псориаз характеризуется множеством фенокопий, т. е. ассоциирован не с одним геном, а с несколькими альтернативными генетическими дефектами, имеющими сходное фенотипическое проявление. Вероятно, наиболее распространенные формы заболевания вызваны не каким-либо единичным дефектом, а скорее неблагоприятным сочетанием нормальных полиморфных аллелей тех или иных генов. В отличие от мутаций, генные полиморфизмы встречаются в популяции часто и сами по себе не имеют патологической значимости. Нежелательный эффект генных полиморфизмов проявляется лишь при достижении так называемого порога, предусматривающего сочетание избыточного количества «неудачных» аллелей в генотипе индивидуума и высокой дозы триггерных внешних факторов [10].

Ген CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte associated antigen-4, поверхностный антиген цитотоксических Т-лимфоцитов), белковый продукт которого участвует в регуляции активности Т-лимфоцитов, и, следовательно, может играть важную роль в развитии аутоиммунных процессов. Ген CTLA4 расположен на хромосоме 2q33, содержит 4 экзона и 3 интрона; полиморфизм гена обусловлен, в частности, полиморфизмом одиночного нуклеотида (SNP) +49A/G в 1-м экзоне (замена аденина на гуанин в 49-й позиции последовательности 1-го экзона, приводящая к замене треонина на аланин в 17-й позиции аминокислотной последовательности белка) [11]. Известно, что после активации Т-клеток лимфоциты секретируют интерлейкин-2 (ИЛ-2), который влияет на пролиферацию и дифференцировку клеток. Соответственно было обнаружено, что при стимуляции CTLA4 происходит снижение продукции ИЛ-2. В гене CTLA4 выявлено более 30-ти точечных однонуклеотидных замен, ассоциированных с аутоиммунным тиреоидитом, диабетом 1 типа, ревматоидным артритом, рассеянным склерозом [12]. В одном из зарубежных исследований трех одиночных полиморфизмов в гене CTLA4 (—1147С/Т, —318С/Т и +49A/G) у пациентов больных псориазом среди европейского населения не была показана четкая связь данных генетических вариантов с развитием псориаза [13].

Однако исследование полиморфизма гена CTLA4 (—318С/Т) у японского населения среди пациентов больных вульгарным псориазом показало, что блокировка костимуляции Т-лимфоцитов с CTLA4-иммуноглобулином приводит к клиническому улучшению и перестройке клеточной патологии псориатических чешуек. Это позволяет предполагать, что полиморфизм гена CTLA4 является наиболее вероятным кандидатом генетического фактора развития псориаза [14]. Подобное исследование полиморфизма гена CTLA4 (CT60G>A, +49A>G) было проведено среди польского населения Кавказа. В результате данного исследования все 4 исследуемых гаплотипа двух локусов были выявлены у поляков, больных псориазом, в том числе и редкий гаплотип CT60G, который встречался реже в группе пациентов с началом болезни в возрасте 21–40 лет, чем в контрольной и других группах пациентов [15].

IL-1 — это цитокин с широким диапазоном биологических и физиологических эффектов, включая генерацию лихорадки, синтез простагландинов, активацию Т-лимфоцитов и продукцию IL-2. В семейство IL-1 принято включать IL-1а, −1b, рецепторный антагонист IL-1 (IL-Ra), рецепторы IL-1R и −18. Основными продуцентами IL-1b являются макрофаги и моноциты. IL-1b инициирует и регулирует воспалительные, иммунные процессы, активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, стимулирует синтез белков острой фазы, цитокинов (IL-2, −3, −6, TNFa), молекул адгезии (Е-селектинов), прокоагулянтов, простагландинов. IL-1b повышает хемотаксис, фагоцитоз, гемопоэз, проницаемость сосудистой стенки, цитотоксическую и бактерицидную активность, оказывает пирогенный эффект [16].

Гены семейства IL-1 локализованы на 2-й хромосоме (2q14). При изучении структуры генов было выяснено, что число и распределение экзонов свидетельствует о поразительной консервативности их структурной организации. Ген IL-1А содержит 7 экзонов и 6 интронов. Ген IL-1В содержит 22 экзона, 20 из которых альтернативные (т. е. имеют структурные варианты) и 9 интронов, из которых альтернативных 8. В целом, влияние полиморфизма генов IL-1В и −1RN на характер воспаления, вероятно, можно описать в виде следующих тенденций: носительство не мутантных вариантов этих генов определяет адекватную продукцию соответствующих белков и регуляцию функционирования системы IL-1; у носителей генетически обусловленного перевеса в сторону продукции IL-1b воспаление протекает более остро, у носителей генетически обусловленного перевеса в сторону выработки IL-Ra воспалительный ответ более продолжителен, что может являться причиной хронизации воспаления [17]. Наиболее изучены биаллельные полиморфизмы IL-1b в позициях — 511, —31 и +3954, что является однонуклеотидными транзакциями. Клинический интерес представляет точечная мутация в 511-й позиции промотора гена IL-1b. Доказано, что полиморфные варианты данного гена высокоактивны в отношении продукции одноименного цитокина. Полиморфизм —511С/Т гена IL-1b (rs16944) играет важную роль в работе иммунной системы и может быть одной из главных причин генетически обусловленной дисрегуляции воспалительного ответа и возможной чувствительности к антибактериальной терапии [18].

В результате проведенного анализа кластера генов IL-1 семейства, включающего 29 SNPs, показано, что 3 полиморфных локуса генов IL-1А и −1В имеют ассоциацию с восприимчивостью к псориатическому артриту и псориазу. Носители IL-1В —511*С гомозиготного варианта имели ассоциацию с поздним началом псориаза. Показана ассоциация генома СС-889 полиморфного гена IL-1А с псориатическим артритом [19]. В нескольких зарубежных исследованиях был проведен анализ связи однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) гена IL-1b с ранним и поздним возникновением псориаза. У пациентов, больных псориазом в возрасте старше 50 лет, была определена связь с двумя SNPs: rs16944 и rs2853550 [20, 21]. А также была определена связь полиморфизмов гена IL-1 (rs3811047, rs1562304, rs3811058) с повышенным риском развития псориатического артрита среди европейского населения [22].

Изучение генетических полиморфизмов является в настоящее время оправданным и облегчает понимание патогенеза псориаза, имеет большой потенциал для пациентов в будущем, поскольку полученные данные позволят разработать методики раннего скрининга, а также специфическую терапию, направленную на снижение и купирование воспалительного процесса.

http://ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=1854