Псориаз: современный взгляд на этиопатогенез

 

С.Б. Болевич, А.А. Уразалина, Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва. Контактный телефон: 8 (916) 296-83-29; e-mail: algusaz@gmail.com

 

Представлен обзор существующих теорий возникновения и развития заболевания, последовательно подробно рассмотрены иммунные нарушения, возникающие первично или вторично, генетические ассоциации, сопутствующие эндокринно-метаболические расстройства, создающие благоприятную платформу для реализации триггерных механизмов псориаза.

 

Из интересного:

 

Существующие в настоящее время теории, касаю­щиеся этиологии и патогенеза псориаза, имеют под собой опыт клинических исследований по направлени­ям молекулярной биологии, цитологии, патофизиоло­гии и дерматологии. Основную роль в возникновении и течении псориаза отводят теории иммунологических нарушений [6, 10, 12, 14, 19, 22, 26].

 

 

 

Согласно первой гипотезе, псориаз является пер­вичным заболеванием кожи, при котором нарушается нормальный процесс созревания и дифференцировки клеток кожи, и наблюдается избыточный рост и раз­множение (пролиферация) этих клеток. При этом на­рушение функции эпидермиса является первичным. Аутоиммунная агрессия Т-лимфоцитов и макрофагов против клеток кожи, их инвазия в толщу кожи и из­быточная пролиферация в коже при этом является вторичной, как реакция организма на избыточное раз­множение «неправильных», незрелых, патологически изменённых кератиноцитов.

 

Данные генетических исследований, позволяющие определить молекулярные механизмы и сигнальные каскадные реакции, указывают на достоверные и многократно подтвержденные положительные ассо­циации псориаза с антигенами сублокусов HLA [7, 25]. Классический геномный анализ позволил идентифици­ровать 9 генных локусов на хромосомах, получивших название «гены предрасположенности к псориазу» (psoriasis susceptibility genes, PSORS) и номера от 1 до 9: 6р21.3 (PSOR-1), 17q (PSOR-2), 4q (PSOR-3), 1 c-q21 (PSOR-4), 3q21 (PSOR-5), а также 16q, 19р, 20р. Среди них основной детерминантой предрасположенности к развитию псориаза является PSORS1, находящийся на хромосоме 6, в области генов главного комплек­са гистосовместимости. Три гена в локусе PSORS1 ответственны за высокую ассоциацию с развитием псориаза: ген HLA-C, аллельный вариант HLA-Cw6, ко­дирующий молекулу белка MHC класса I; ген CCHCR1, аллельный вариант WWC, кодирующий оболочечный белок, в повышенных количествах обнаруживаемый в эпидермисе больных псориазом, и ген CDSN, аллель­ный вариант 5, кодирующий белок корнеодесмосин, экспрессируемый в гранулярном и поверхностном слоях эпидермиса.Корреляционный анализ обнаружил завышенную частоту антигенов HLA-B13, В17; DR-7; Cw6 при диссеминированной каплевидной форме, В27 - при артропатическом псориазе. Кроме того в настоящее время выделены два типа манифестных форм псориаза: I-й тип с положительной корреляцион­ной связью с антигенами В13, В17 и Cw6 (у 75% таких больных заболевание возникает в молодом возрасте, в среднем до 25 лет); и II-й тип, при котором болезнь возникает значительно позднее, отсутствует связь с системой HLA и семейным анамнезом. Этот тип псо­риаза особенно резистентен к лечению [18].

 

 

 

Вторая гипотеза предполагает, что псориаз являет­ся иммунопатологическим или аутоиммунным заболе­ванием, при котором избыточный рост и размножение (пролиферация) клеток кожи вторичны по отношению к различным медиаторам воспаления, лимфокинам и цитокинам, продуцируемым клетками иммунной системы и/или по отношению к аутоиммунному повреждению клеток кожи, вызывающему вторичную регенеративную реакцию. Уже на раннем субклиническом этапе в ре­зультате дефекта эпидермальных структур наблюдают­ся активация иммунокомпетентных клеток, повышение секреции биологически активных веществ, появление иммунопатологических комплексов. Обнаруживаются отложения в пораженной коже (в паракератотическом роговом слое, вдоль базальной мембраны, в надсосоч- ковой зоне эпидермиса), отражающие взаимодействие антигенов рогового слоя, антикорнеальных антител, IgG и комплемента. При действии триггерных факторов в наиболее уязвимых участках кожного покрова проис­ходит первичная обработка (процессинг) антигена (ау­тоантигена) в эпидермисе клетками Лангерганса («вну- триэпидермальные макрофаги»), которые в результате миграционной способности передают информацию, презентируя «псориатический антиген» Т-хелперам (ТЬЮ)-лимфоцитам («skinhominglymphocytes»), акти­визируют их с участием главного комплекса гистосов­местимости. При этом антигенпрезентирующие клетки (дермальные дендритные клетки), активность и количе­ство которых повышенов верхних слоях дермы, служат своеобразным мостиком между системами врождён­ного и приобретённого иммунитета. Они стимулируют пролиферацию цитотоксических Т-клеток-киллеров и Т-хелперов 1-го типа, секретирующих различные химические сигналы, в частности цитокины фактора некроза опухоли (ФНО)-а, интерлейкин (ИЛ)-1 р, ИЛ-6, интерферон-у и ИЛ-17, которые вызывают воспаление, и ИЛ-22, вызывающий усиленное размножение (проли­ферацию) кератиноцитов и нарушение их нормального созревания и дифференцировки. В роли антигенного стимула, вызывающего воспаление, ангиогенез и пролиферацию иммунокомпетентных клеток, как упоминалось выше, выступает дезоксирибонуклеи­новая кислота (ДНК) распадающихся кератиноцитов. Реагируя на цитокины, выделяемые дендритными и Т-клетками, кератиноциты также начинают продуциро­вать ряд цитокинов, в частности ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а, которые, в свою очередь, вызывают хемотаксис новых иммунных клеток в месте воспаления, их повышенную пролиферацию, дальнейшее развитие и усиление вос­палительной реакции. Уровень ФНО-а и увеличение числа рецепторов к нему коррелирует с активностью псориаза [20].У больных псориазом отмечается высо­кий уровень ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, и ИЛ-8 при одновре­менном дефиците регуляторных Т1т2-цитокинов ИЛ-10 и ИЛ-4, а также ИЛ-11, растворимых антагонистов ФНО-рецепторов и ИЛ-1[4]. При псориазе, в отличие от красного плоского лишая, повышенная продукция цитокинов наиболее отчетливо отражается на их со­держании в «эпицентре» и в зоне воспалительного микроокружения и не всегда соответствует измене­ниям в периферической крови. Гибнущие в результате апоптоза незрелые кератиноциты высвобождают ещё больше ДНК, которая, в свою очередь, служит дополни­тельным антигенным стимулом для дендритных клеток. Круг замыкается. Считается, что причиной развития каскадных иммунопатологических реакций заключа­ется в дефекте регуляторных Т-клеток-супрессоров и в нарушении секреции или работе регуляторного, противовоспалительного цитокина ИЛ-10 [28] .Однако полноту картины иммунных нарушений при псориазе еще предстоит определить. Недавно было обнару­жено, что модель псориаза на животных может быть воспроизведена у линии мышей, у которых полностью отсутствуют Т-лимфоциты, считающиеся первичным триггером псориаза в иммунопатологической гипотезе. Однако следует иметь в виду, что модели псориаза на животных воспроизводят лишь немногие черты, характерные для псориаза человека. Кроме того, пред­ставляется парадоксальным тот факт, что больные, страдающие от вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД)а, страдают псориазом, поскольку лечение, на­правленное на уменьшение количества Т-клеток или их активности, в целом способствует лечению псориаза, а ВИЧ-инфекция или, тем более, СПИД сопровождается уменьшением количества Т-клеток. Особенно обращает на себя внимание тот факт, что с течением времени при прогрессировании ВИЧ-инфекции или СПИДа, увеличением вирусной нагрузки и уменьшением ко­личества циркулирующих CD4+ T-клеток, псориаз у ВИЧ-инфицированных больных или больных СПИДом ухудшается или обостряется. В дополнение к этой за­гадке, ВИЧ-инфекция обычно сопровождается силь­ным сдвигом цитокинового профиля в сторону Th2, в то время как вульгарный псориаз у неинфицированных больных характеризуется сильным сдвигом цитокино­вого профиля в сторону Th1. По принятой в настоящее время гипотезе, уменьшённое количество и патоло­гически изменённая активность CD4+ T-лимфоцитов у больных с ВИЧ-инфекцией или СПИДом вызывают гиперактивацию CD8+ T-лимфоцитов, которые от­ветственны за развитие или обострение псориаза упоследних. Кроме того, среди ВИЧ-инфицированных псориаз встречается чаще, чем в общей популяции, протекает чрезвычайно тяжело и плохо поддаётся стандартным методам терапии.

 

 

 

Большинство работ, основанных на результатах клинических наблюдений, свидетельствует о развитии дерматоза после стрессовых ситуаций [2, 7, 9]. Согласно выдвинутой авторами гипотезе, под влиянием экзо- и эндогенных раздражителей из нервной ткани освобождаются нейропептиды (субстанция Р - СП), которые активируют иммунокомпетентные клетки (макрофаги, лимфоциты, клетки Лангерганса) и медиаторы воспале­ния. СП инициирует цепь иммунных и метаболических процессов (высвобождение гистамина, гепарина, лей- котриена, простагландина D2, протеиназ), что приводит к усилению проницаемости сосудов и вазодилатации, способствуя развитию изоморфной реакции. При этом на клетках эпидермиса в очагах поражения увеличивает­ся количество рецепторов неврального фактора роста. Чем продолжительнее и выраженнее по воздействию раздражитель, тем массивнее высвобождение нейро­пептидов из терминальных нервных окончаний, вплоть до развития диффузного кожного поражения.

 

 

 

Ряд проведенных научных исследований подтверждает, что псориазу часто сопутствует микозная (кандидоз) и/или бактериальная (эпидермальный и золотистый стафилококк, гемолитический стрептококк) инфекция [9].

 

Некоторые ученые относят их к пусковым факто­рам развития псориаза, другие специалисты считают данный факт следствием вторичного присоединения инфекции, так как при определенных условиях микро­флора приобретает агрессивные свойства, индуцируя десквамацию эпидермиса и воспалительную реакцию кожи. Кроме того, факторами риска, способствующими рецидивированию псориаза, являются кишечный дис­бактериоз и связанные с ним нарушения пищеваритель­ного тракта, интоксикация и повышенная резорбция суперантигенов. В конце XIX века были описаны случаи развития псориаза после острых лихорадочных заболе­ваний (полиартрита, гриппа, скарлатины и др.). Особая роль принадлежит хроническому тонзиллиту, тонзиллофарингиту, ларингиту. В настоящее время признано значение стрептококковой суперинфекции в развитии каплевидного псориаза на фоне иммунопатологической реакции организма и влияние суперантигена, стимули­рующего активность СD8-позитивных Т-лимфоцитов, и отмечена четкая связь пустулезной формы псориаза с очаговой инфекцией.

 

 

 

Как правило, тяжесть протекания и частота рецидивов у больных псориазом сопряжены с эндокринными и метаболическими нарушениями. Среди наиболее распространенных - общий дефицит мелатонина, подавляющего антиоксидантную, иммуномодулирующую и противовоспалительную активность в организме [3]. Нарушение суточного паттерна его секреции (отсутствие или слабая выраженность ночного секреторного пика и, напротив, патологически повышенный уровень мелатонина в дневные часы) может объяснить нередко наблюдаемую у больных псориазом ночную бессонницу, дневную сонливость, вялость и апатию, депрессию, повышенную тревожность.

 

 

 

Данные проведенных исследований указывают на повышенный уровень гормона роста и инсулинопо­добного фактора роста-1 в крови, высокий уровень продукции инсулина при растущем снижении чувстви­тельности тканей к инсулину (нарастающая инсулино-резистентность тканей). Существует предположение, что высокие показатели гормона роста, инсулинопо­добного фактора роста и инсулина оказывают влияние на патогенез псориаза, поскольку являются факторами роста для многих тканей, в том числе и для кератиноцитов. В пользу данного предположения свидетельствует положительный терапевтический эффект у больных псориазом при использовании препаратов, повы­шающих чувствительность периферических тканей к инсулину и понижающих его секрецию.

 

 

 

Сравнительный анализ выявил широкую рас­пространенность и более тяжелые формы псориаза среди женщин репродуктивного и раннего мено­паузального периода. В дополнение к этому была отмечена возможная временная полная ремиссия в период беременности с последующим рецидивом после родов. В связи с этим было выдвинуто пред­положение о возможной роли половых гормонов и возможном субклиническом гипогонадизме у этих больных. Попытка лечения псориаза тестостероном у мужчин и прогестероном и эстриолом у женщин при­несла некоторые положительные результаты.

 

 

 

У части больных псориаз ассоциирован с аутоиммунным тиреоидитом или с субклиническим или кли­нически выраженным снижением функции щитовид­ной железы (гипотиреозом), недостаточностью коры надпочечников (болезнь Аддисона), ревматическими заболеваниями.

 

 

 

На основании проведенных исследований о состоя­нии свободно-радикальных реакций у больных псориазом [2] обнаружена достоверная активация процессов свободнорадикального окисления, выражающаяся в возрастании уровня малонового диальдегида в плазме и тетразолиевой активности гранулоцитов на фоне истощения антиоксидантной защиты организма, отражающегося в угнетении церулоплазмина плазмы и ка- талазы эритроцитов. Установлена прямая корреляция между активностью свободнорадикальных процессов и тяжестью клинического течения у больных.

 

Продуктами перекисного окисления липидов (ПОЛ), лежащего в основе свободнорадикальных реакций, являются предшественники простагландинов и их производных - тромбоксанов и простациклина. Постоянно протекающие в клеточных мембранах реакции пероксидации способствуют обновлению их липидного состава и поддержанию соответствующей активности всех липидзависимых мембраносвязанных ферментов, к которым относятся практически все ферментные системы организма. ПОЛ, таким образом, является необходимым участником поддержания структурно­го гомеостаза организма. Для поддержания ПОЛ на определенном оптимальном уровне в организме функционирует несколько компонентов антиоксидантной системы организма, отличающихся по своим свой­ствам [2]. Этими компонентами являются различные антиоксиданты, которые представлены различными соединениями: витамины К, Е, С, мочевая, тиоктовая или а-липоевая и аскорбиновая кислоты, коэнзим Q, каротиноиды, билирубин, супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза, глутатионтрансфераза.

 

 

 

Нарушения в гомеостазе окислительно-восстановительных процессов приводят к окисли­тельной деструкции белков и липидов клеточных мембран с изменением функциональной активности рецепторного аппарата клетки и конформационному изменению молекул, а также нарушению работы лизо- сомального аппарата клеток кожи, ответственных за кератинизацию, пигментацию, рост волос и кожную секрецию. В результате патологических каскадных реакций ПОЛ формируется платформа для реализа­ции триггерного механизма развития псориаза и/или нарастания степени тяжести течения псориаза.

 

 

 

Заключение. Представленные в литературе данные свидетельствуют о том, что механизм возникновения и развития псориаза требует дальнейшего углубленного исследования. Междисциплинарные клинические исследования подтверждают мультифакториальность заболевания и позволяют выдвинуть в доминирующую позицию этиопатогенетическую теорию иммунных нарушений на фоне генетической пред­расположенности. Важно учитывать функциональную целостность организма для представления полноты картины происходящих сопутствующих эндокринно­метаболических нарушений, создающих благопри­ятную платформу как для дебюта заболевания, так и для частого рецидива и нарастания тяжести течения заболевания. Возможно, научно-технический про­гресс в молекулярной биологии, цитологии и биохимии уже в ближайшем будущем заполнит существующие «пробелы» в картине научного понимания этиологии и патогенеза псориаза.

 

Download
Представлен обзор существующих теорий возникновения и развития псориазат
Представлен обзор существующих теорий возникновения и развития заболевания, последовательно подробно рассмотрены иммунные нарушения, возникающие первично или вторично, генетические ассоциации, сопутствующие эндокринно-метаболические расстройства, создающие благоприятную платформу для реализации триггерных механизмов псориаза.
3.pdf
Adobe Acrobat Document 508.9 KB