Научно-исследовательские пробелы в псориазе: возможности для будущих исследований

 

 

 

Райан К., Университет Техас; Корман Н., Гельфанд Д., Университет Пенсильвании; Лим Г., больница Детройд; Эльметс К., Университет Алабамы, США

 

Клинические особенности

 

Глобальная заболеваемость и распространенность псориаза всесторонне не изучены (Таблица I).  В недавнем систематическом обзоре опубликованных исследований популяций изучены распространенность и заболеваемость псориазом во всем мире. Распространенность варьировала  от 0,91% в США до 8,5% в Норвегии, с более высокими частотами, наблюдаемыми в странах более высоких широт. Необходимы дальнейшие долговременные исследования для  изучения тенденции в заболеваемости и распространенности псориаза и  ассоциированных сопутствующих заболеваний в соответствии с возрастом и географическим регионом. Изучение псориаза в Соединенных Штатах, выполненное более 35 лет назад, показало, что спонтанная ремиссия может наблюдаться у трети пациентов. Необходимы исследования, чтобы подтвердить частоту спонтанной ремиссии для различных фенотипов, в том числе с учетом степени тяжести псориаза, возраста, морфологических признаков высыпаний и сопутствующих заболеваний пациента. Комплексное профилирование пациентов, которые испытывают спонтанную ремиссию псориаза,  может дать представление о факторах, определяющих  хронизацию заболевания. Небольшие исследования также показали, что степень  инфильтрации бляшек может иметь последствия для клинического течения болезни. 

 

 

 

Таблица I Предлагаемые  исследования  для  решения  научно-исследовательских пробелов в клинических признаках псориаза

Клинические особенности

1.Большие, представляющие широкие слои населения, потенциальные, продольные исследования, направленные на оценку естественного анамнеза псориаза

2.Большие, перспективные, продольные исследования псориаза, предоставляющие  генетическую информацию для оценки клинических и генетических факторов, которые влияют на клинические проявления фенотипа и тяжесть заболевания кожи

3.Исследования, которые оценивают тенденции в заболеваемости псориазом  и ассоциированными сопутствующими заболеваниями по времени, распространенности, возрасту и географическому региону

4.Исследования характеризующие факторы, связанные со спонтанной ремиссией для различных фенотипов псориаза, в том числе генетические, по тяжести заболевания, по возрасту, морфологическим признакам высыпаний

 

 

 

 

 

Таблица II Основные темы повестки дня общественного здравоохранения и соответствующие особенности, выявленные при исследовании псориаза и псориатического  артрита по данным Центра по контролю и профилактике заболеваний

Тема

Конкретика

1.Определения случаев

Исследования для определения лучшего описания конкретного надзора за общественным здоровьем·         Изучить потенциал для использования существующих скрининговых инструментов при псориатическом  артрите

2.Распространенность и различия

Обновление оценок распространенности в свете  имеющихся последних данных·         Изучить распространенность при всех уровнях тяжести·         Изучить различия (например, возраст, пол, расовая / этническая принадлежность)·         Определить распространенность и характеристики лиц с недиагностированным  псориазом·         Оценить распространенность псориатического артрита среди населения в целом и среди больных псориазом

3.Строгость

Изучить тяжесть заболевания в педиатрической популяции· Изучить тяжесть заболевания среди взрослого населения· Определить наиболее эффективные меры по снижению тяжести заболевания  в популяционных исследованиях

4.Стоимость

Обновить прямую смету расходов по самым последним данным·         Обновить оценки косвенной стоимости по самым последним данным·         Проверить связь между затратами и тяжестью заболевания

5.Работа /умение работать

Изучить влияние на занятость и / или способность к труду·         Определить воздействие доходов и медицинского страхования на  заболевание

6.Здравоохранение

Изучить влияние  здравоохранения на заболевание

 

 

 

Патомеханизм болезни

 

Основные достижения в иммунологических и генетических исследованиях привели к значительному прогрессу в нашем понимании патогенеза псориаза. Это способствовало выявлению новых терапевтических мишеней и развитию более селективных биологических агентов. Однако требуется продолжение исследований, чтобы в полной мере выяснить сложный   иммунопатогенез этого заболевания (Таблица III).

 

 

 

Таблица III Предлагаемые исследования для решения научно-исследовательских пробелов в генетике и патофизиологии псориаза

Патофизиология

1.Исследования по оценке корреляции между генотипом псориаза и клиническим фенотипом

2.Международное сотрудничество для  усиления генетических исследований псориаза

3.Выяснение различий в молекулярных  путях  при разных фенотипах псориаза, включая каплевидный, эритродермический, инверсный, ладонно-подошвенный и генерализованный пустулезный псориаз

4.Понимание конкретных молекулярных путей, уникальных для псориатического артрита с целью облегчения разработки новых таргетных препаратов для лечения

5.Идентификация антигенов при псориазе, вызывающих воспалительный каскад у генетически предрасположенных пациентов

6.Исследование возможных изменений в  эпидермальном  барьере  псориатической кожи, влияющих на развитие или распространение псориаза

7.Лучшее понимание роли ангиогенеза и нейрогенного воспаления в развитии псориаза, способствующее  развитию новых таргетных препаратов

8.Исследования по оценке влияния курения, алкоголя и ожирения на естественный ход болезни, либо путем предотвращения его развития или уменьшения его тяжести

 

 

 

Генетика

 

Генетическая сложность псориаза становится все более очевидной и недавние исследования геномных ассоциаций определили 32 специфичные для псориаза области.  Многоцентровой проект, разработанный для подтверждения ранее обнаруженных и вновь выявленных локусов, определил 15 новых высоко значимых одиночных нуклеотидных полиморфизмов, в том числе локусов, связанных с регулированием функции Т-клеток, интерферон-опосредованными противовирусными реакциями, активацией макрофагов и сигнализацией ядерного фактора. Дальнейшие исследования должны определить эти причастные гены и установить их функциональную роль в развитии псориаза. Многие из них связаны с иммунными путями  и, предполагается, что генетические вариации могут быть непосредственно ответственными за нарушения регуляции воспалительных путей при псориазе, тогда как другие гены отвечают за барьерные функции кожи и пролиферацию эпидермиса. Таким образом, необходимо дальнейшее расследование, чтобы выяснить, является ли генетическая основа псориаза связанной с первичным дефектом в иммунной системе и с дефектом функции кератиноцитов.  Существует полемика относительно того, являются ли  псориаз и псориатический артрит (ПСА) генетически различными заболеваниями или они имеют один и тот же тип наследования.  Генетические различия в последнее время были выявлены у пациентов с ПСА  и у пациентов с пустулезным псориазом.   Популяционные исследования показывают, что наследуемость при  ПСА в 3??-5 раз выше, чем при псориазе. Мутации в гене ИЛ-36RN, кодирующем антагонист рецептора IL-36, могут привести к распространенному  пустулезному псориазу.  Мало что известно, однако, о генетике других вариантов пустулезного псориаза, таких как ладонно-подошвенный пустулез или акродерматит  Hallopeau. Будущие исследования с использованием технологии секвенирования следующего поколения позволят получить данные о последовательностях всего генома. 

 

 

 

Иммунология

 

Улучшение понимания ключевой роли  Th17 / IL-23 в патогенезе заболевания в последнее время произвело революцию в исследованиях по псориазу.  Другие подмножества воспалительных клеток, включая регуляторные Т-клетки, естественные киллеры, дендритные клетки  и макрофаги, наряду с кератиноцитами и эндотелиальными клетками также могут быть важны в патогенезе.  Необходимо провести большую работу, чтобы определить роль отдельных подмножеств воспалительных клеток в коже и крови больных псориазом и выяснить пути  и воспалительные медиаторы в патогенезе псориаза.  Конечной целью иммунологического исследования псориаза является разработка целевой терапии, способной исправить нарушения иммунологической регуляции, не подавляя иммунитет.  Предполагается определенная роль в патогенезе заболевания лигандов Toll-подобных рецепторов, воспалительных цитокинов, хемокинов, адипокинов, факторов роста, молекул адгезии, ангиогенных факторов и нейропептидов. Изменения в экспрессии малых регуляторных РНК, таких как микроРНК, обеспечивают более полное представление о патогенезе псориаза. 

 

 

 

Развитие кровеносных сосудов

 

Роль ангиогенеза и сосудистого русла в патогенезе псориаза получила небольшое внимание.  Терапевтическое ингибирование ангиогенеза может быть полезным в лечении псориаза.  Лечение местными и системными анти-VEGF антителами приводит к клиническому улучшению псориазиформной модели  у мышей.    У  пациента  с псориазом и раком терапия  бевацизумабом, анти-VEGF препаратом, привела к полной ремиссии псориаза.  Таким образом, топические и системные антитела, нацеленные на  ангиогенез,  могут иметь терапевтический эффект при псориазе.

 

 

 

Нейрогенное воспаление

 

Потенциальная роль нейропептидов и кожного нейрогенного воспаления в патогенезе псориаза  требует дальнейшего изучения.  Повышенные психологические уровни стресса являются признанным триггером для обострения псориаза, но механизмы, лежащие в основе этого явления, не изучены.   Вещество Р был предложено в качестве потенциального посредника, связывающего кожу с ЦНС.  Кортикотропин-рилизинг гормональные рецепторы и рецепторы адренокортикотропного гормона экспрессируются на более высоких уровнях в псориатической коже по сравнению с нормальной кожей, а также могут играть определенную роль в стрессово-опосредованном обострении псориаза.  Иммунологический эффект нейропептидов периферических кожных нервов может модулировать иммунный ответ в более высоких нервных центрах как на системном так и на местном уровне.  Кожные сенсорные нервы могут выступать в качестве связующего звена между нервной и иммунной реакцией, и многочисленные сообщения о повышенных уровнях фактора роста нервов, вазоактивного кишечноого пептида, связанного с геном кальцитонина пептида и нейротензина в поврежденной и неповрежденной псориазом коже поддерживают эту теорию.  Исследования с использованием модели псориаза у  мышей на основе трансгенной сверхэкспрессии рецепторов ангиопоэтина  в  кератиноцитах  показали, что псориатические бляшки разрешались в областях  денервированной  кожи.   Использование агентов, модулирующих нейропептиды, может открывать новые  терапевтические возможности в лечении  псориаза.

 

 

 

Экологические факторы

 

Экологические факторы риска, которые предрасполагают к развитию псориаза или способствуют обострению заболевания, остаются плохо изученными.   Инициирование, течение и последующее обострение псориаза зависит от сложного взаимодействия генетических, экологических факторов,  инфекционных агентов, стресса, физической травмы, ожирения, диеты, алкоголя, курения, а также лекарственных препаратов у генетически предрасположенных лиц.  Хотя, вполне возможно, что изменения воздействий окружающей среды и образа жизни, такие как курение, алкоголь и ожирение,  у пациентов с псориазом могут утяжелять заболевание, не существует ни одного исследования, чтобы проверить причинность этих факторов.  Курение отрицательно влияет на течение псориаза и может снижать чувствительность к лечению.  Курильщики имеют более высокие уровни циркулирующих клеток Th17, чем некурящие, и табачный дым вызывает генерацию Th17 из центральных Т-клеток памяти и экспрессию IL-17 и IL -22 in vitro.  Дальнейшие исследования должны изучить, как курение активизирует Th17 и могут ли другие воздействия окружающей среды реализовываться по этому пути.  Хотя частота курения и избыточного потребления алкоголя среди пациентов с псориазом встречается чаще, еще предстоит определить, являются ли они факторами риска, или к такому выбору подталкивает пациента психологический стресс, вызываемый псориазом. Микробные агенты, в том числе, бактериальные продукты, микобактерии и вирусные антигенты могут играть свою роль в патогенезе  псориаза.  LL-37 кателицидин, антимикробный белок,  может образовывать комплексы с бактериальной ДНК, активируя плазмоциты дендритных клеток,  продуцирующие интерферон-α, способствующий обострениям псориаза.   Существуют значительные доказательства  того, что β-гемолитические стрептококковые инфекции могут вызывать и обострять псориаз и предполагается, что псориаз в ходе  естественного отбора был эволюционным защитным механизмом против стрептококковой инфекции.  Имеющиеся данные, однако, показывают, что антистрептококковое лечение не изменяет течения кожного заболевания.  Несколько исследований изучали микрофлору кожи больных псориазом с использованием параллельного пиросеквенирования из биоптатов кожи и продемонстрировали значительные различия в составе кожной бактериальной микрофлоры с  увеличением   стрептококков   и снижением  стафилококков  и  пропионибактерий  в поврежденной псориазом коже по сравнению с лицами без псориаза.  Еще предстоит установить, имеют ли эти изменения  первостепенную патологическую значимость или это вторичные изменения больной кожи. Вирусные антигены могут быть стимулом для развития псориаза, вызывая гиперпродукцию  IFN-α и активацию плазмоцитов дендритных клеток через Toll-подобные рецепторы.  Заражение аденовирусом Коксаки и ВИЧ, как было показано, вызывает или усугубляет течение псориаза.  У пациентов с псориазом наблюдается  ограничение способности ВИЧ к репликации после заражения и в результате этого - замедленное развития СПИДа.  Например, есть небольшое исследование, объясняющее феномен Koebner, который наблюдается при псориазе и других воспалительных заболеваниях кожи.  Он, вероятно, является результатом травмы, вызванной высвобождением провоспалительных медиаторов, таких как фактор некроза опухоли (TNF) -alfa, IL-6, IFN-α, IFN-или γ, которые затем распространяют воспалительный каскад на неповрежденную кожу.   Неизвестно, почему псориатические бляшки имеют пристрастие к  конкретным участках тела, таким как локти, колени и кожа головы и распределяются симметрично. Это может быть происходит опосредовано через аналогичный феномену Кебнера механизм в местах,  подвергающихся травмам  или может быть связано с анатомическим распределением  отдельных кожных нервов. 

 

 

 

Субпопуляции

 

Мало что известно о диспропорции в лечении и связанном со здоровьем качестве жизни в субпопуляциях пациентов с псориазом.  Течение и прогноз заболевания, связь с сопутствующими заболеваниями, психосоциальные проблемы и последствия лечения в подгруппах населения, таких как дети, беременные и кормящие женщины, пожилые и этнические меньшинства, требуют дальнейшего изучения (Таблица IV).

 

 

 

Таблица IV Предлагаемые исследования для решения научно-исследовательских пробелов в понимании субпопуляций псориаза

Субпопуляции

1.Исследования по сбору основной эпидемиологической информации о детском псориазе, включая роль семейного анамнеза, массы тела при рождении и влияния окружающей среды на ход псориаза и его сопутствующих заболеваний

2.Исследования, оценивающие психологические последствия псориаза у детей наряду с стигматизацией, которую они испытывают в условиях школы

3.Исследования по оценке использования традиционных системных и биологических агентов в лечении умеренного и  тяжелого детского псориаза

4.Исследования по оценке влияния псориаза на исход беременности

5.Создание комплексных реестров беременности с оценкой безопасности топических, системных и биологических препаратов для лечения псориаза при беременности

6.Исследования по оценке безопасности грудного вскармливания у женщин с псориазом, получающих терапию системными или биологическими препаратами

7.Исследования по определению оптимальных схем лечения и руководящих принципов мониторинга для пожилых пациентов с умеренным и тяжелым псориазом

 

 

 

Детский псориаз

 

Хотя дети с псориазом существенно бывают затронуты психологическими и другими последствиями псориаза, существует относительная нехватка клинических и научных исследований в данной популяции пациентов.  Международные данные  показывают, что дети с псориазом чаще имеют избыточную массу тела независимо от тяжести псориаза.  Это подчеркивает необходимость долгосрочных  программ по включению раннего мониторинга и изменению образа жизни в лечении детей, страдающих псориазом. Существует также высокая частота психических заболеваний при детском псориазе.   Существует острая потребность в научных исследованиях, изучающих  использование системных и биологических агентов у педиатрических больных с тяжелыми формами псориаза.  Было только 1 рандомизированное контролируемое клиническое испытание (РКИ), оценившее биологический препарат у детей, страдающих псориазом. Это исследование показало, что 57% детей, получавших один раз в неделю этанерцепт, достигло  PASI 75% по сравнению с 11% пациентов в контроле.  Этанерцепт хорошо переносится и относительно безопасен.  К сожалению, хотя это исследование дало многообещающие результаты, этанерцепт не одобрен для педиатрической популяции в США (FDA), хотя в Европе он одобрен. Нежелание регулирующих органов утвердить использование системных иммунодепрессантов в педиатрической популяции оказало пагубное влияние на лечение детского псориаза. Это насущная проблема, поскольку это означает, что многие дерматологи США предписывают эти препараты не по прямым показаниям без разработанных и утвержденных протоколов, или отказываются прописывать системные средства для детей, нуждающихся в агрессивной терапии. 

 

 

 

Беременность

 

Так как пик заболеваемости псориазом приходится на третью декаду жизни, то последствия беременности для псориаза и безопасность и эффективность различных терапевтических агентов для лечения беременных женщин с псориазом требуют дальнейшего изучения. Это особенно важно, так как почти половина беременностей в Соединенных Штатах являются незапланированными.  Лучшее понимание того, почему псориаз улучшается или остается стабильным у большинства пациентов во время беременности, но ухудшается в послеродовом периоде,  может дать ценную информацию, каким образом особое гормональное и иммунное состояние при беременности может модулировать иммунные пути.  Мало что известно о влиянии псориаза на исход беременности.   Пациенты с псориазом часто имеют другие сопутствующие заболевания, включая диабет и гипертонию, которые могут осложнить беременность и увеличить риск осложнений. Исследования позволяют предположить повышенный риск осложнений беременности с увеличением числа повторных абортов и хронической гипертонии у больных с псориазом.  Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить влияние псориаза на исход беременности. Эпидемиологические исследования исходов беременности, оценивающие использование топических, системных и биологических агентов для псориаза, являются существенными.  Имеются  некоторые разногласия по поводу использования топических кортикостероидов у беременных женщин. Одно исследование случай-контроль предположило, что использование топических кортикостероидов в первом триместре беременности повышает риск орально-лицевой расщелины.  Еще одно крупное исследование обнаружило значительную связь между ограничением роста плода и использованием матерью сильных топических кортикостероидов, но без увеличения риска орально-лицевых расщелин, преждевременных родов или смерти плода.  Эта область нуждается в дальнейшем изучении. Циклоспорин  пассивно проникает через плацентарный барьер в кровь плода, достигая 10%- 50% от материнской концентрации в плазме.   Исследования и мета-анализ исходов беременности указывают на отсутствие доказательств тератогенного действия у циклоспорина и циклоспорин по версии FDA отнесен к препаратам категории C.  Необходима публикация последних совокупных результатов  циклоспорина  при беременности.  Другие распространенные традиционные системные агенты, такие как метотрексат,  ацитретин,   не могут быть использованы во время беременности.  Комплексный, систематический сбор информации о безопасности новых биологических методов лечения в период беременности отсутствует. За последние десять лет ингибиторы ФНО-альфа были использованы миллионами пациентов при ряде воспалительных заболеваний, в том числе большим количеством женщин детородного возраста и классифицируются при беременности как препараты категории B. Несколько мелких ретроспективных исследований поддерживают относительную безопасность этих агентов у беременных женщин, хотя есть сообщения об увеличении темпов спонтанных абортов.  Это может быть частично связано с основными заболеваниями. Обзор более 120 000 неблагоприятных событий в базе данных FDA выявил 61 врожденную аномалию у 41 ребенка,  родившихся от матерей, принимавших ингибиторы ФНО-альфа.   Инфликсимаб и адалимумаб  проникают через плаценту в третьем триместре беременности и могут быть обнаружены в сыворотке новорожденных до 6-месячного возраста.  Устекинумаб обозначается при беременности как препарат категории B. Устекинумаб следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.  По состоянию на декабрь 2010 года 31 беременность была зарегистрирована без каких-либо сообщений о рождении детей с дефектами  или о смерти плода.  Текущие рекомендации предполагают использование местных кортикостероидов у беременных с умеренным псориазом по возможности в сочетании с узкополосной (NB) -UVB фототерапией, а ингибиторы TNF-альфа и циклоспорин должны быть зарезервированы для более тяжелых случаев.  До двух третей женщин испытывают ухудшение псориаза в послеродовом периоде, при котором может потребоваться системное лечение.  Так как большинство системных препаратов могут выделяться с грудным молоком матери, то на период системного лечения грудное вскармливание  следует прекратить.  На сегодняшний день доказательство  безопасности грудного вскармливания во время терапии циклоспорином ограничивается сообщениями с 2 сериями случаев и 2 случаями.    Побочных явлений, связанных с лечением матери циклоспорином в период лактации, не наблюдалось, но концентрации циклоспорина были обнаружены в крови у всех младенцев, кроме одного. Несколько клинических случаев свидетельствуют о нормальном росте и развитии детей при грудном вскармливании в течение лечения матери ингибиторами ФНО, но комплексные доказательства отсутствуют. В нескольких клинических случаях выявлено незначительное количество инфликсимаба и этанерцепта в грудном молоке кормящих матерей.  Устекинумаб обнаруживался в молоке кормящих обезьян при введении препарата.  Не известно, как устекинумаб поглощается из желудочно-кишечного тракта у недоношенных новорожденных после приема внутрь.  

 

 

 

Пожилой возраст

 

С учетом тенденции населения к старению больше внимания следует уделять при лечении псориаза у пожилых людей, особенно мониторингу побочных эффектов лекарств. Пациенты пожилого возраста, как правило, имеют более высокую распространенность сопутствующих заболеваний, употребляют большее число сопутствующих препаратов, у них нередко нарушена почечная функция и имеются возрастные изменения в фармакокинетике и фармакодинамике системных препаратов.  

 

 

 

Псориатический артрит (ПСА)

 

ПСА - изнурительное воспалительное  заболевание суставов, поражающее примерно четверть больных псориазом. Значительный прогресс был достигнут в выяснении иммунологической и генетической основы ПСА  и в определении его эпидемиологических и клинических особенностей.  Необходимы исследования, чтобы лучше понять особенности ПСА, в частности для определения истинной заболеваемости , скорости и степени разрушения суставов. Что еще более важно-понять, почему у определенного подмножества пациентов с псориазом развивается ПСА. Понимание генетических и иммунологических различий между этими  фенотипами  псориаза  поможет созданию новых таргетных препаратов.  Все больше фактов подтверждает идею, что ранняя диагностика и лечение ПСА снизит необратимое повреждение суставов.  Пациенты с ПСА, которые начали принимать этанерцепт в течение первых 2 лет заболевания, имели более лучшие результаты, чем те, которые  начали принимать  этанерцепт позже. В этой связи возникает вопрос, способно ли  раннее начало системной терапии предотвратить или отсрочить развитие ПСА у больных псориазом, которые еще ??не имеют ПСА. Чтобы ответить на этот вопрос необходимы  большие, долгосрочные исследования.  В настоящее время хороших скрининговых тестов и биомаркеров для диагностики раннего ПСА мало.  Раннее обнаружение ПСА затруднено в отсутствие утвержденного скринингового теста, тогда как PSA диагностируется у трети больных в дерматологических центрах.  Небольшие исследования для раннего выявления ПСА использовали магнитно-резонансную томографию, но необходимы гораздо большие исследования.   Большие исследования и тесное сотрудничество с ревматологами позволят оптимизировать ход исследований при ПСА для разработки соответствующих инструментов скрининга или биомаркеров для выявления раннего ПСА. (таблица V)

 

 

 

Таблица V Предлагаемые исследования для решения научно-исследовательских пробелов в изучении сопутствующих псориазу заболеваний

Сопутствующие заболевания

1.Исследования, способствующие улучшению понимания псориатического артрита: заболеваемость, течение и степень разрушения суставов

2.Крупные, долгосрочные,  проспективные  исследования с целью определить, может  ли лечение на ранней стадии с использованием соответствующей системной терапии предотвратить или отсрочить развитие псориатического артрита у пациентов, не имеющих его

3.Исследования, проводимые в сотрудничестве с ревматологами для  разработки более эффективных инструментов скрининга с целью выявления раннего псориатического артрита

4.Крупные, хорошо разработанные, продольные исследования и реестры псориаза, констатирующие относительный вклад кожного псориаза и псориатического артрита в развитие сердечно-сосудистых заболеваний

5.Исследования, улучшающие  понимание сложной взаимосвязи между псориазом и сердечно-сосудистыми сопутствующими заболеваниями как на клиническом, так и на молекулярном уровне

6.Исследования на молекулярных путей, объясняющих связь между псориазом, ожирением, сахарным диабетом и метаболическим синдромом

7.Исследования по оценке влияния нового Тх17/IL-23 пути  распространения таргетирования  агентов на сердечно-сосудистый риск

8.Крупные многоцентровые, проспективные, рандомизированные контролируемые исследования с использованием конечных показателей и сердечно-сосудистых конечных показателей для изучения модулирующих эффектов системных и биологических препаратов на кардиометаболические риски

9.Исследования по определению  оптимизации первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с псориазом и разработке стандартных инструментов скрининга для выявления кардиометаболических сопутствующих заболеваний в клинической практике

10.Проспективные клинические испытания по воздействию снижения веса на клиническое течение псориаза и лечебный эффект

11.Исследования по разработке мер, способных уменьшить психологическое влияние псориаза на заболевания, связанные с качеством жизни

12.Исследования, характеризующие  распространенность и характер половых расстройств при псориазе у мужчин и женщин

13.Исследования факторов риска для развития половых расстройств при  псориазе, в том числе пола, обрезания, ожирения, курения, возраста начала и фенотипических ассоциаций, например, волосистой части головы, ногтей, или влияния комбинации этих факторов

 

 

 

Кардиометаболические сопутствующие заболевания при псориазе

 

Существует большое и растущее количество доказательств, что пациенты с умеренным и тяжелым псориазом  имеют клинически значимое увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистых факторов риска, таких как сахарный диабет, ожирение, курение и метаболический синдром по сравнению с общей популяцией.   Происходят ли эти сопутствующие заболевания в результате общих генов восприимчивости или в результате системного воспаления еще предстоит определить. Исследования показывают, что пациенты с тяжелым псориазом имеют повышенный риск смертности.  Причины смерти и степень воздействия на нее самого псориаза, его лечения, или сопутствующего поведения также требуют дальнейшего изучения. Однако есть 2 исследования,  не показывающие увеличение сердечно-сосудистого риска,  в том числе исследование влияния ПУВА-терапии,  в котором собраны данные за 3 года.  По данному исследованию сделан вывод, что только пациенты с исключительно тяжелым псориазом имели повышенный риск общей смертности и, что не было никакого существенного риска сердечно-сосудистой смертности.  Никакой связи не наблюдалось между тяжелым псориазом и ожирением или между ожирением и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний.  Результат этого исследования был предметом острой полемики, и было высказано предположение, что причиной таких выводов послужили недостатки в эпидемиологическом дизайне исследования.  В дальнейшем необходимы эпидемиологические исследования для определения риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с псориазом и влияние объективно измеряемой тяжести кожного процесса на этот риск. Хотя хорошо известно, что псориаз связан с высокой распространенностью ожирения, продолжается дискуссия - ожирение предшествует, или является следствием развития псориаза.  Исследования указывают на  связь между индексом массы тела и псориазом, и пациенты с псориазом имеют липидные нарушения на  ранних стадиях заболевания кожи.  Другие исследования показывают, что ожирение следует  за развитием псориаза, что объясняют  воспалением или поведением вследствие псориаза, способствующим  ожирению.    Более высокий риск развития диабета и наблюдаемый  у пациентов с псориазом  метаболический  синдром  требуют дополнительного изучения. Некоторые исследования показывают, что повышенный риск диабета обусловлен ожирением.  Есть много гипотетических механизмов, объясняющих сложные отношения между псориазом и кардиометаболическим  синдромом, но убедительных доказательств поддержки какого-либо из этих предложенных  путей не хватает.  Было высказано предположение, что это связано с  совместным наследованием генов, связанных с псориазом и генов, связанных с ожирением, сахарным диабетом, и преждевременным атеросклерозом, но существует мало свидетельств общих генов предрасположенности при сравнении генома при псориазе с геномами  при ожирении, диабете или преждевременном атеросклерозе.  Более вероятно, что присутствие системного воспаления у пациентов с псориазом может влиять на функцию других клеток и тканей, что приводит к метаболическим нарушениям регуляции, резистентности к инсулину и увеличению сердечно-сосудистого воспаления, что часто называют "маршем псориаза".  В патофизиологии псориаза и сердечно-сосудистого воспаления участвуют общие воспалительные процессы, связанные с хроническим, провоспалительным,   проангиогенным  и  протромботическим  состоянием, с аналогичными воспалительными клеточными инфильтратами и цитокинами провоспалительного профиля.  Кроме того, было предположено, что воспаление жировой ткани приводит к высвобождению провоспалительных адипокинов, которые ослабляют сигналы, поступающие на инсулиновые рецепторы, что приводит к гиперинсулинемии.  Улучшение  понимания общих молекулярных путей, лежащих в основе псориаза, сердечно-сосудистого воспаления и метаболической дисфункции может предоставлять инновационные подходы для лечения псориаза, которое также может уменьшить сердечно-сосудистую заболеваемость.

 

 

 

Снижение кардиометаболических рисков

 

При отсутствии альтернативных доказательств наличие тяжелых форм псориаза следует рассматривать независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.  Обязанностью врачей  является консультирование пациентов с псориазом в отношении повышенного риска кардиометаболических расстройств и необходимости изменения образа жизни, в том числе отказ от курения, снижение веса и регулярный скрининг на диабет и гипертонию.  Исследования необходимы для того, чтобы пациенты осознавали связь этих условий и вносили соответственные изменения в свой образ жизни.   Разработка унифицированного скрининга для выявления сопутствующих кардиометаболических заболеваний в клинической практике имеет жизненно важное значение. Более далеко идущим вперед в исследовании сопутствующих заболеваний будет понимание того, как системное лечение псориаза смягчает кардиометаболические риски.  Существует все больше доказательств в поддержку положительного эффекта системного лечения, оказываемого на сердечно-сосудистый риск при псориатическом и ревматоидном артрите (РА).  В ретроспективном исследовании пациентов с псориазом  и РА  метотрексат снижал риски сосудистых заболеваний по сравнению с пациентами, не получавшими метотрексат.  Другое исследование показало увеличение защитного цитокина адипонектина и сокращение циркулирующего С-реактивного белка (CRP) после лечения псориаза эфирами фумаровой кислоты.  Большое ретроспективное исследование исследовало влияние системного лечения на частоту инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов с псориазом.  После корректировки сердечно-сосудистых факторов риска пациенты, получавшие ингибиторы ФНО-альфа, имели значительно более низкий риск развития ИМ по сравнению с получавшими только топическую терапию, но не было никакой существенной разницы, когда использование ингибитора TNF-альфа сравнивали с традиционными системными агентами или фототерапией.   Исследование оценки эффекта этанерцепта по воспалительным биомаркерам  псориаза показало  значительное уменьшение CRP у пациентов с псориазом и ПСА.   Еще одно масштабное, ретроспективное исследование пациентов с РА и псориазом показало, что скорректированный риск развития диабета был ниже у пациентов, получавших лечение  ингибиторами TNF-альфа или гидроксихлорохином по сравнению с другими  небиологическими агентами, такими как метотрексат,  предполагая, что эти агенты могут снизить риск метаболической дисфункции.  Отдельные сообщения свидетельствуют о том, что снижение веса может улучшить течение псориаза,  а небольшая серия случаев показала благотворное влияние желудочного шунтирования на псориаз.  Изучение циклоспорина у тучных больных псориазом показало более выраженный лечебный эффект при лечении циклоспорином в сочетании с низкокалорийной диетой по сравнению с монотерапией циклоспорином.   В дальнейшем необходимы подобные исследования других системных методов лечения у тучных больных псориазом.

 

 

 

Психологические сопутствующие заболевания

 

Псориаз связан с высоким уровнем тревоги и депрессии и повышением суицидальных мыслей и приводит к снижению качества жизни, связанного со здоровьем, сопоставимого с другими хроническими заболеваниями, такими как рак и диабет.  Пациенты с псориазом также имеют высокий уровень алекситимии, неспособности  признать или обсудить чувства или эмоциональные состояния.  Депрессия при псориазе может быть частично обусловлена наличием монотонно  гиперактивной  воспалительной реакции, в то время как лечение анти-ФНО приводит к снижению симптомов депрессии.  Несколько механизмов, таких как методы релаксации и медитации уменьшали душевные страдания, связанные с псориазом, но показали ограниченную эффективность.  Однако, свою эффективность в сочетании с фототерапией показала когнитивно-поведенческая терапия по сравнению с только фототерапией.   Для оптимизации лечения псориаза и связанной с ним психологической нагрузки необходимо тесное сотрудничество дерматологов и психологов.  Псориаз имеет значительное влияние на сексуальность и сексуальные отношения.  Дерматологи в основном пренебрегают влиянием болезни на сексуальную функцию, хотя сексуальная функция является неотъемлемой составляющей качества жизни.  При рассмотрении опыта стигматизации при псориазе, вовлечение гениталий имеет самое непосредственное отношение, независимо от степени тяжести псориаза.  Хотя генитальное участие может иметь разрушительные психосексуальные последствия для пациентов с псориазом, мало исследований его влияния на качество жизни и сексуальную функцию.  Должны быть оценены факторы риска для развития половых расстройств при  псориазе, в том числе такие как пол, обрезание, ожирение, курение, возраст начала и фенотипические ассоциации, такие как поражение головы, ногтей.

 

 

 

Лечение

 

За последние десять лет разграничение новых клеточных и молекулярных механизмов, важных в патогенезе заболевания,  способствовало развитию более  селективных агентов, многие из которых находятся в стадии клинической разработки. Необходимы дополнительные исследования, чтобы точно оценить сравнительную эффективность и безопасность установленных и новых местных и системных методов лечения.

 

 

 

Таблица VI Предлагаемые исследования для решения научно-исследовательских пробелов в лечении псориаза

Лечение

1. Клинические и молекулярные исследования, чтобы изучить частоту тахифилаксии при контролируемом использовании топических кортикостероидов, аналогов витамина D и ингибиторов кальциневрина

2.Исследования для оценки частоты синдрома отмены после резкого прекращения сильных и сверхсильных  топических  кортикостероидов

3.Исследования по сравнительной эффективности и приверженности топических средств в определенных местах, например, на волосистой части головы и крупных кожных складках

4.Долгосрочные исследования фотоканцерогенного риска NB-UVB терапии

5.Исследования по изучению эффективности комбинации системных и биологических препаратов с NB-UVB

6.Большие исследования по эффективности и профилю безопасности метотрексата

7.Сравнительные исследования эффективности перорального и парентерального введения метотрексата

8.Исследования для определения оптимальной дозы и частоты приема фолиевой кислоты при  лечении больных метотрексатом

9.Дальнейшая оценка эффективности метотрексата в лечении псориатического артрита

10.Большие, долгосрочные, хорошо продуманные, сравнительные исследования системных агентов, которые включают группу плацебо, в течение не менее 12 недель

11.Сравнительные исследования эффективности лечения каплевидного, пустулезного, эритродермического, инверсного и ладонно-подошвенного псориаза.

12.Исследования, сочетающие биопрепараты с традиционными системными агентами в различных лекарственных сочетаниях по сравнению с монотерапией биологическими или системными агентами

13.Долгосрочные исследования по безопасности длительностью от 3 до 5 лет для всех новых методов лечения с целью обнаружения редких побочных или потенциально полезных эффектов, например, снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и профилактики развития псориатического артрита

 

 

 

NB-UVB – узкополосная фототерапия.

 

 

 

Топические методы лечения

 

 

 

Топические методы лечения являются основой терапии для большинства пациентов с псориазом.  Тахифилаксия описывается как  уменьшение ответа на использование топических кортикостероидов.  Хотя тахифилаксия может быть продемонстрирована на молекулярном уровне, только 1 небольшое исследование изучило этот феномен в клинических условиях и не показало тахифилаксии после местного применения кортикостероидов два раза в день в течение 12 недель при  псориазе.   Необходимы длительные клинические и молекулярные исследования для оценки клинического ответа с использованием топических кортикостероидов, аналогов витамина D и ингибиторов кальциневрина. 

 

 

 

Светолечение

 

UVB фототерапия является эффективной и экономичной, чего, как правило, лишены традиционные и биологические  системные препараты, многие из которых обладают токсичными и иммуносупрессивными свойствами.  Недавние результаты продолжающегося исследования, направленного на определение канцерогенного риска NB-UVB, не показывают значительную связь с раком кожи, но отслеживался результат в среднем только 29 процедур, со средним последующим периодом наблюдения 5,5 лет.  Также необходимы исследования, рассматривающие сочетание системных ретиноидов,  метотрексата или биопрепаратов с NB-UVB по сравнению с монотерапией или только NB-UVB. 

 

 

 

Метотрексат

 

Использование метотрексата в качестве лечения псориаза ограничивается непредсказуемой реакцией и токсичностью, но только 2 небольших исследования оценивали эффективность и безопасность метотрексата при псориазе.  Хотя метотрексат был одобрен для лечения псориаза в 1971 году, большинство данных о безопасности для метотрексата были экстраполированы из исследований РА.  Существует более высокая частота безалкогольного стеатогепатита и злоупотребления алкоголем у пациентов с псориазом, чем в популяции РА и пациенты с псориазом имеют более высокий риск токсичности печени от метотрексата.  Необходимы крупные, хорошо разработанные исследования для определения профиля безопасности метотрексата и проверки  текущих руководящих принципов мониторинга с помощью биопсии печени у тучных больных псориазом.  Биодоступность метотрексата выше при  парентеральном введении, а побочные эффекты со стороны  желудочно-кишечного тракта при таком введении препарата встречаются реже.  Кроме того, во многих странах инъекции метотрексата значительно дешевле.  Сравнительные исследования эффективности орального против парентерального введения  метотрексата  при  псориазе  могли  бы  дать важную информацию для разработки  рекомендаций по дозированию метотрексата.  Существует большой разброс в используемых дозах фолиевой кислоты.   Дозы, назначаемые врачами, варьируют от 800 мкг до 5 мг в день.  Одни врачи выступают за высокие дозы фолиевой кислоты при лечении метотрексатом с целью минимизировать его токсический эффект, другие – за низкие дозировки, считая, что более высокие дозы способны снизить эффективность метотрексата. Поэтому для  определения  оптимальной дозировки и частоты приема фолиевой кислоты необходимы хорошо продуманные исследования. В течение многих лет метотрексат был терапией первой линии при  ПСА.  Однако недавнее РКИ 221 пациента с ПСА, получавших метотрексат или плацебо, не показало значительного влияния на течение ПСА.   Исследование, изучавшее эффективность инфликсимаба в комбинации с метотрексатом по сравнению с монотерапией метотрексатом показало превосходство комбинированной терапии на 16 неделе, хотя в группе, получавшей монотерапию  метотрексатом, у 66,7% пациентов лечение также было  эффективным. Для подтвердения или опровержения значения метотрексата в лечении ПСА крайне необходимы дальнейшие рандомизированные плацебо-контролируемые исследования.

 

 Аминоптерин (4-амино-птероил-глутаминовая кислота) является препаратом антифолатом,  который структурно очень похож  на метотрексат.  До появления метотрексата он  использовался в 1953-1964 годах  для  лечения  псориаза и острой лейкемии у детей. В дальнейшем с появлением метотрексата его производство было прекращено.  В настоящее время исследования на животных и клинические исследования у человека, сравнивающие аминоптерин и метотрексат, показывают, что оральный аминоптерин имеет лучшую биодоступность, меньше накапливается в спинномозговой жидкости, оказывает меньшее влияние на эритропоэз и реже повышает печеночные трансаминазы в сыворотке крови.   В  результате,  аминоптерин в настоящее время изучается для использования при псориазе и других воспалительных заболеваниях.

 

 

 

Комбинированное лечение

 

Метотрексат часто используется в комбинации с биологическими препаратами  с целью получения синергетического эффекта, увеличения продолжительности ремиссий и предотвращения синтеза антител к биопрепаратам.  Хорошо спланированные исследования необходимы для подтверждения этих эффектов и определения оптимальных схем дозировок в лечении псориаза. 

 

 

 

Изучение будущих терапевтических путей

 

Более глубокое понимание сложного  иммунопатогенеза  псориаза способствовало развитию нескольких новых, более селективных биологических агентов. Решающая роль Th17 / IL-23 в развитии псориаза привела к  разработке антител и антагонистов рецепторов, направленных на IL-17, IL-22, IL-23 и их рецепторы.  Другие агенты, направленные на различные звенья воспалительного каскада, в том числе ингибиторы янус-киназ,  протеинкиназ, рецепторов хемокинов молекул клеточной адгезии, антиангиогенное  лечение, и Sirtuin  пути  также  оцениваются.  Открытие новых клеточных и молекулярных механизмов, важных для патогенеза заболевания,  позволит выявить новые терапевтические мишени. Дальнейшие исследования  с целью улучшить приверженность пациентов к текущим схемам лечения могут быть более ценными и  более экономически эффективными, чем разработки новых методов лечения.

 

 

 

Вторичная недостаточность лечения

 

Наше понимание механизмов, снижающих эффективность препаратов при повторном  их применении, остается недостаточным. У значительной части пациентов, достигших хорошего эффекта от  биологических препаратов,  в дальнейшем эффективность препаратов падает. Это может быть связано отчасти с развитием нейтрализации препарата  синтезируемыми к нему антителами.  Мониторинг уровня препаратов и антилекарственных антител позволит установить развитие иммуногенности к биологической терапии и необходимость изменения схемы лечения. 

 

 

 

Цели лечения

 

Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, что теперь рассматривать в качестве адекватного или оптимального ответа на лечение у большинства пациентов. С увеличением эффективности новых методов лечения  мерой оптимального ответа на лечение может стать снижение индекса PASI на 90%, а не сокращение его на 75%.

 

 

 

Безопасность

 

Очень важно, чтобы кратковременные (12 недель) и среднесрочные (52 недель) исследования, в настоящее время являющиеся золотым стандартом  для II и III фаз  соответственно, были дополнены долгосрочными исследованими от 3 ??до 5 лет. Это позволит обнаруживать редкие побочные эффекты, например, прогрессивную мультифокальную лейкоэнцефалопатию или потенциально полезные эффекты, в том числе снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и профилактику развития ПСА. 

 

 

 

Экономика здравоохранения

 

Экономическая эффективность краткосрочных и долгосрочных методов лечения при псориазе должна быть  такой,  чтобы она могла быть полностью принята национальными службами здравоохранения, медицинскими страховыми компаниями и другими плательщиками.  Еще одним важным направлением в экономике здравоохранения является оказание медико-санитарной помощи. Необходимы дальнейшие исследования разработки моделей интеграции врачей первичного звена, фельдшеров и медсестер в программы по псориазу.

 

 

 

Вывод

 

Будущее для больных псориазом является очень перспективным.  В последнее десятилетие наблюдаются фундаментальные изменения в представлениях о патогенезе псориаза, что привело к резкому росту терапевтического арсенала препаратов. Многие новые селективные агенты находятся в стадии разработки или исследования. Для достижения конечной цели вылечить псориаз, однако, потребуется много лет. Для этого будут разрабатываться методы генной терапии или модуляции иммунного ответа на факторы инициирования и поддержания заболевания.  Ключевые приоритеты исследований включают дальнейшее разграничение молекулярных  путей  псориаза и ПСА для выявления новых терапевтических целей.  Потребуется выявление функции генов, ответственных за восприимчивость к псориазу и комплектующих генетическую карту псориаза, разработка надежных, долгосрочных, перспективных исследований эпидемиологии населения, чтобы определить распространенность в различных этнических группах, изучение роли экологических факторов в развитии и обострении псориаза.  Дальнейшие исследования необходимы также для выявления биомаркеров тяжести заболевания и реакции на лечение, оценки психологического вмешательства, как дополнительной терапии у соответствующих групп пациентов и для дальнейшего изучения взаимосвязи псориаза и связанных с ним сердечно - сосудистых  сопутствующих заболеваний. Обмен данными и быстрое распространение новых выводов между исследовательскими группами будет иметь важное  значение для облегчения дальнейших успехов в исследованиях псориаза на глобальном уровне. Несмотря на революционные достижения в терапии псориаза, наш многолетний опыт  в новых целевых методах лечения по-прежнему ограничен и надежные данные о долгосрочной безопасности имеют важное  значение для защиты наших пациентов.  

 

 

 

Газданов Руслан Михайлович

 

 

 

http://www.dermatology.ru/translation/nauchno-issledovatelskie-probely-v-psoriaze-vozmozhnosti-dlya-budushchikh-issledovanii