Малые молекулы при лечении псориаза

 

Газданов Руслан Михайлович

Гудерхэм М., Центр дерматологии Онтарио, Канада

Введение

Исследования патогенеза псориаза в сочетании с детальным пониманием действия цитокинов и связанных с ними путей передачи дали ряд новых терапевтических мишеней. Псориаз является хроническим заболеванием и, следовательно, требует постоянной безопасной и эффективной терапии. Внедрение биологических агентов изменило способы лечения псориаза, обеспечивая более эффективную и направленную терапию для этого сложного заболевания. Хотя биологические агенты эффективны, но имеют ограничения: профиль побочных эффектов, иммуногенность, противопоказания и отсутствие или потеря эффективности у некоторых пациентов. На горизонте новые терапевтические возможности для пациентов с псориазом: небольшие молекулы, включая пероральные ингибиторы  янус-киназы (JAK) тофацитиниб (CP-690550) (Pfizer), барицитиниб (LY3009104) (Eli Lilly), ASP015K (Janssen), а также топический агент, руксолитиниб (INCB018424) (Incyte), который также доступен в пероральной форме. Агенты из других классов также исследуется, в том числе два из класса ингибиторов фосфодиэстеразы 4 - оральный апремиласт (CC-10004) (Celgene) и топический AN2728 (Anacor), один препарат из класса агонистов рецепторов сфингозина 1-фосфата  понесимод (ACT -128800) (Actelion), и сложный эфир фумаровой кислоты  диметиловый фумарат (FP187) (Pharma GmbH). Янус-киназы, группа тирозинкиназ, состоящая из JAK1, JAK2, JAK3 и тирозинкиназы 2 (TYK2). Эти киназы находятся на цитоплазматической части рецепторов цитокинов I и II типа.  Через киназы передается часть сигнала при связывании цитокинов с родственными рецепторами. После агрегации происходит активация Jak за счет их трансфосфорилирования. Активированные Jak фосфорилируют множество тирозинов в цитоплазматической части рецепторов. К этим фосфотирозинам присоединяются молекулы белков, известных под общим названием белки STAT (signal transducers and activators of transcription). Белки STAT димеризуются и проникают в ядро. Там они сами или с участием других белковых факторов индуцируют транскрипцию тех генов, которые должны индуцироваться данным цитокином. В JAKs играют важную роль в иммунной защите, как мы узнали из серии мутантных клеточных линий, мыши нокаут-модели и клиническая выражение JAK3 мутаций, в результате чего тяжелым комбинированным иммунодефицитом. Ингибирование этого пути было полезным при лечении иммунных-опосредованных заболеваний, в том числе ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и псориаз, а также профилактики отторжения аллотрансплантата.  Потенциальные побочные эффекты этих препаратов частично предсказуем и непосредственно связаны с их действием. Эти эффекты могут включать в себя нейтропению и анемию , которые, вероятно, связаны с торможением JAK2. JAK2 связан с рецепторами эритропоэтина (EPO). 

 

Тофацитиниб

Одним из первых ингибиторов JAK, используемых в организме человека был  тофацитиниб (Т.) (прежнее название tasocitinib), является мощным ингибитором JAK3, который, также активен в отношении JAK1 и, в меньшей степени, JAK2.  Сообщалось  о безопасной и эффективной терапии Т.  язвенного колита и ревматоидного артрита, в т.ч. и без сопутствующей терапии метотрексатом.  Т. был одобрен для использования при ревматоидном артрите в США. Закончена 1 фаза исследования Т. при псориазе в дозах 5 мг, 10 мг, 20 мг, 30 мг и 50 мг два раза в день и 60 мг один раз в день в течение 14 дней у 59 пациентов. В 2009 году обнаружено значительное дозозависимое снижение эритемы, уплотнения и распространенности  псориатических поражений на 14-й день во всех дозах, кроме 5 мг дважды в день.  Результаты биопсии кожи показали заметное улучшение гистологической картины на высокой дозе 30 мг дважды в день с уменьшением толщины бляшек и уровня K16 (маркера активации роста кератиноцитов) до нормальных или почти нормальных значений.  В этом первоначальном исследовании из побочных эффектов отмеченны увеличение общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов по сравнению с плацебо.

Папп и др. (2012) опубликовали результаты дозы начиная исследования фазы 2b при псориазе.  197 пациентов с тяжелым псориазом были рандомизированы на группы, получавшие Т. в дозе 2 мг, 5 мг, 15 мг или плацебо. При этом наблюдался дозозависимый эффект:  индекс тяжести PASI 75 был замечен еще на 4-й неделе и продолжался до 12 недель. Индекса PASI 75 при дозе 2мг достигли 25% пациентов, при дозе 5мг - 40,8%  и при 15мг -66,7% против 2% пациентов в группе плацебо. Пациенты также продемонстрировали значительное и быстрое уменьшение зуда по сравнению с группой  плацебо.  Наиболее распространенным побочным эффектом были инфекции и наблюдались некоторые дозозависимые изменения в лабораторных показателях. Умеренное снижение гемоглобина и нейтрофилов отмечено, начиная со 2 недели  и было наиболее выражено в группе, получавшей Т. в дозе 15 мг. Также в зависимости от дозы было зарегистрировано повышение холестерина.  В настоящее время, в 3 фазе исследования проводится оценка безопасности и эффективности Т. в дзах 5 мг и 10 мг. По состоянию на октябрь 2013 года, согласно информации от Pfizer в двух из пяти исследований Т. при псориазе закончена 3 фаза испытаний и сообщается о положительных результатах.  Результаты 12-недельного исследования Т. не уступают высоким дозам этанерцепта. Дополнительная информация должна быть опубликована в ближайшие месяцы.

 

Барицитиниб

Барицитиниб (Eli Lilly)- новый ингибитор JAK, также исследуемый в настоящее время. Предпочтительно ингибирует JAK2 и в меньшей степени JAK1 и JAK3. Публикаций об этой молекуле пока не так, и только недавно завершен 2 этап  испытания. Исследование фазы 2b было рандомизированное, двойное слепое, изучались дозы 2 мг, 4 мг, 8 мг и 10 мг два раза в сутки по сравнению с плацебо.   Данные 1 и 2 фаз пока еще не опубликованы.

 

ASP015K

ASP015K (Janssen, ранее Astellas) является еще одним оральный JAK ингибитором, который показал избирательность по отношению к JAK1 / JAK3 и меньше к  JAK2. Фаза 2а рандомизированного, плацебо-контролируемого изучения доз 10 мг, 25 мг, 60 мг, 100 мг или 50 мг проводилась в течение 6 недель у пациентов с умеренным и тяжелым псориазом.  ASP015K продемонстрировал эффективность в виде дозозависимого уменьшения площади высыпаний и означает PASI и в целом хорошо переносится.  Janssen приобрела ASP015K в октябре 2012 года, и пока прекратила  развивать этот препарат для  псориаза.

 

Топические ингибиторы JAK

В отличие от других биопрепаратов, из-за их небольшого размера, эти агенты были также продемонстрированы при местном применении. Топический тофацитиниб изучался (ClinicalTrials.gov, идентификатор NCT00678561) на 81 пациенте в виде мазей с концентрациями 0,02%, 0,2% и 2% по сравнению с плацебо в течение 28 дней, хотя результаты еще не опубликованы. В настоящее время проводится 2b фаза испытания местного тофацитиниба.Руксолитиниб, первый утвержденный FDA США  селективный JAK1 / JAK2 препарат, используемый в оральной форме для лечения миелофиброза,  также был исследован в топической форме (INCB018424, Incyte) для использования при псориазе. Фаза 2а исследования по сравнению 0,5%, 1% и 1,5% крема показала его безопасность и эффективность при псориазе. Исследование  изучит эффективность препарата в сравнении с кальципотриолом 0,005% кремом и бетаметазона дипропионатом 0,05% кремом.

 

Ингибиторы Фосфодиэстеразы 4 (PDE4)

Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) является основным вторичным посредником, отвечающим за регулирование иммунного ответа. PDE4 является основным ферментом цАМФ, найденным в клетках иммунной системы и кератиноцитах. Ингибиторы PDE4 могут  продлевать или усиливать эффекты цАМФ, что приводит к подавлению Th1 и Th2 иммунных ответов.  Из-за этих иммунных модулирующих эффектов ингибиторы PDE4 в настоящее время исследуются для различных заболеваний, включая астму, хроническую обструктивную болезнь легких, аллергический дерматит, псориаз, и псориатический артрит. 

 

Апремиласт

Ингибитор PDE4 апремиласт (CC-10004, Celgene Corporation), как было показано, ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов, интерферон (IFN) -гамма, фактор некроза опухоли (ФНО) -альфа, ИЛ-12 и ИЛ-23 , которые являются основными игроками в патогенезе псориаза. Было показано, что апремиласт оказывает противовоспалительное действие на различные клеточные линии в пробирке и уменьшает псориазиформную реакцию в доклинической модели псориаза в естественных условиях,  а также продемонстрировал биологическую активность в экспериментальном исследовании на людях.  2 фаза, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования продемонстрировала  эффективность апремиласта в дозе 20 мг дважды в день в течение 12 недель у 259 пациентов.  PASI 75  при дозе апремиласта 20 мг дважды в день достигли 24,4% пациентов по сравнению с только 10,3% пациентов в группе плацебо. Улучшение PASI от исходного уровня в группе плацебо наблюдалось на 17,4%, в группе, получавшей  апремиласт 20 мг однократно –на 30,3% и в группе, получавшей апремиласт по 20 мг дважды в день-на 52,1%.  Папп и др. (2012) сообщили результаты 2b фазы двойного слепого рандомизированного  плацебо-контролируемого перекрестного испытания 352 пациентов, которые были рандомизированы на группы с дозами 10 мг, 20 мг, 30 мг и плацебо с контролем результатов на 16 неделе.  Через 16 недель  PASI 75 достигли 11% при дозе 10 мг, 29%- при  20 мг и 41% -при 30 мг против 6% пациентов, получавших плацебо.  У пациентов, получавших апремиласт отмечалось значительное улучшение качества жизни особенно при дозе 30 мг.  Побочные эффекты были от легких до умеренных и включали головную боль, тошноту, инфекции мочевыводящих путей и диарею, но никаких существенных изменений лабораторных показателей не наблюдалось ни в одном из испытаний. В настоящее время продолжается 3 фаза  исследований, изучающая безопасность долгосрочного применения и эффективность дозы 30 мг. Предварительные результаты 3 фазы среди 844 пациентов, получающих апремиласт по  30 мг, указывают, что  PASI 75 достигли на 33% на 16-й неделе по сравнению с реакцией на плацебо 5,3%. 

 

Топические ингибиторы ФДЭ 4

Развитие оральных ингибиторов PDE4 было ограничено в некоторых случаях из-за системных побочных эффектов, что послужило причиной к развитию топических форм. Это привело к открытию нового местного ингибитора PDE4, AN2728 (Anacor Pharmaceuticals Inc.).   1 и 2 фазы испытания AN2728 при псориазе уже завершены и продолжается 2 фаза  испытаний для использования при атопическом дерматите.   Было установлено, что AN2728 эффективен и хорошо переносится при псориазе и атопическом дерматите.  В 12-недельном исследовании с участием 145 взрослых проведено сравнение эффективности  мази в концентрациях  2% или 0,5%. У пациентов с легким и умеренным псориазом  показала максимальную пользу и хорошо переносилась без каких-либо проблем AN2728 2% мазь. В настоящее время проводится 3 фаза  испытания при псориазе и рассматривается  вопрос о дальнейшем исследовании AN2728 при атопическом дерматите.

 

Агонисты рецептора сфингозин-1-фосфата

Сфингозин 1-фосфат (S1P) является сфинголипидом, необходимым  лимфоцитам, чтобы выйти из лимфоидной ткани и попасть в кровоток за счет  хемотаксического градиента.  Агонисты рецептора S1P вызвают блокаду миграции лимфоцитов из лимфатических тканей. Последние разработки агонистов S1P включают использование этих агентов в лечении лимфоцит-опосредованных аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз. Совсем недавно, препарат из этого класса  Fingolimod  был одобрен для лечения рассеянного склероза. 

 

Понесимод

Агонист S1P1, ponesimod, был изучен при псориазе во 2 фазе  рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования (ClinicalTrials.gov, идентификатор NCT01208090) с участием 326 пациентов, которые были рандомизированы на получение понесимода в дозах  20 мг, 40 мг или плацебо в течение 16 недель. На 16 неделе PASI 75  достигли 46% из группы получавших 20 мг препарата и 48,1% из группы 40мг по сравнению с 13% пациентов, получавших плацебо. На 28-й неделе, к концу периода наблюдения, оценка PASI 75 улучшена на 71% и 77% для 20 мг и 40 мг групп, соответственно.  Анализ безопасности показал ожидаемое снижение лимфоцитов, которое вернулось к исходным значениям через 2 недели после прекращения терапии и не было связано с повышенным риском развития инфекции. Другие заметные эффекты включали одышку, назофарингит, головную боль и головокружение. 

 

Эфиры фумаровой кислоты

Сложные эфиры фумаровой кислоты (Faes) представляют собой группу небольших молекул, которые были использованы в течение многих лет в Германии для лечения псориаза. Первоначальное использование для лечения псориаза можно отнести к 1959 году немецким биохимиком Schweckendiek, который сам страдал от псориаза. Совсем недавно, Faes привлекли к себе внимание в качестве иммуномодулирующей терапии рассеянного склероза.  С 1994 года Faes были доступны как смесь диметилового фумарата (ДМФ) и трех солей ethylhydrogenfumarate под торговым названием Fumaderm® (Fumapharm / Biogen Idec ) и широко используются в некоторых европейских странах. Механизм действия до конца не ясен, но одна теория предполагает, что Faes способствует увеличению уровня глутатиона в клетке, в результате чего ингибируется транслокация в ядро ядерного фактора-каппа В (NFκB) и, таким образом, снижается продукция провоспалительных цитокинов.  Другие иммунологические эффекты описаны более подробно в других научных работах.  Применение Fumaderm® было ограничено его желудочно-кишечными побочными эффектами у 30% пациентов. Сегодня продолжаются работы по эффективности сложных эфиров фумаровой кислоты при псориазе

 

Диметилфумарат (DMF) (FP187)

Ключевой 2 этап исследования, при котором исследовали безопасность и эффективность различных доз FP187, был завершен (ClinicalTrials.gov, идентификатор NCT01230138),  но результаты пока не сообщаются. Препарат был зарегистрирован под  коммерческим  названием Fumaderm®.  В конце 2013г. проведен 3 этап  исследования  для сравнения  эффективности дозы 500 мг FP187  и дозы 720 мг (240 мг три раза в день) в течение 20 недель (ClinicalTrials.gov, NCT01815723).

 

Вывод

Обыкновенный псориаз представляет собой хроническое состояние, при котором необходимы эффективные и безопасные методы лечения, расчитанные для долгосрочного использования. 

На сегодняшний день существует ряд многообещающих результатов с малыми молекулами псориаза, включая ингибиторы JAK, ингибиторы PDE4, агонисты S1P и DMF.

Преимущества малых молекул в том, что они могут использоваться в оральной и топической формах, позволяют избежать парентерального введения и риска иммуногенности. 

Механизм действия ингибиторов JAK, ингибиторов PDE4 и DMF обеспечивает ингибирование воспалительного каскада, что приводит к блокаде нескольких цитокинов, которые нацелены на типы клеток, играющих ключевую роль при псориазе. Агонисты S1P приводят к иммуномодуляции через секвестирование лимфоцитов в лимфоидной ткани. Время покажет, будут ли разработаны какие-либо дальнейшие новые терапевтические мишени, такие как TYK2. TYK2 также представляется перспективной мишенью, поскольку это ассоциируется с рецепторами для ИЛ-12/23 и IL-6, основных игроков в патогенезе псориаза. Другой оральной молекулой является apilimod (STA-5326) (Synta Pharmaceuticals), который блокирует Ил-12/23 пути и находися в 3 фазе  испытаний.  Дальнейшие исследования этих малых молекул показывают безопасность и эффективность и  мы с нетерпением ждем новых методов лечения для наших пациентов в будущем.

http://www.dermatology.ru/node/34282

http://www.skintherapyletter.com/2013/18.7/1.html