Интервью с лауреатом Государственной премии РФ в области науки и технологий С.А. Недоспасовым

 

 

Незадолго до объявления лауреатов Государственной премии Российской Федерации в области науки и технологий 2015 года корреспонденты студенческой газеты биологического факультета «Каракатица» взяли интервью у заведующего кафедрой иммунологии биофака, лауреата Госпремии Сергея Артуровича Недоспасова. Формально поводом для интервью послужила статья о прототипе принципиально нового лекарства для лечения аутоиммунных заболеваний, которая вышла в журнале PNAS. Об этом исследовании мы уже рассказывали в наших материалах в разделе «Наука. Главные темы».

 

Действительно ли разработано лекарство...

Сергей Недоспасов: «Нет, это еще не лекарство. Это скорее метод, но при некоторых натяжках это можно считать прототипом. Но пока это точно не лекарство. Наша работа не клиническая и даже не предклиническая, это чисто фундаментальное исследование, выполеннное на мышах».

Основа работы — избирательная блокировка одного из цитокинов — «фактора некроза опухолей» или, как его сокращенно называют, TNF(tumor necrosis factor). Этот белок, к опухолям имеющий мало отношения, наряду с несколькими другими цитокинами (например, интерлейкином-1 и интерлейкином-6) входит в группу главных провоспалительных цитокинов и играет роль в контроле некоторых аутоиммунных заболеваний. Ранее считалось, что все эти регуляторные молекулы связаны в сложные сети, и эффект от блокировки одного конкретного белка будет сложно предугадать. Но около 20 лет назад оказалось, что всё намного проще, и заблокировав один из провоспалительных цитокинов (тогда это сделали именно с TNF), можно получить положительный клинический эффект даже в самых сложных случаях. Этому была посвящена сенсационная научная работа, давшая толчок развитию антицитокиновой терапии и разработке блокаторов разных провоспалительных цитокинов.

Но не весь TNF является «вредным», его же эволюция для чего-то отобрала. При некоторых заболеваниях есть «хороший» белок, синтезируемый Т-клетками, и «плохой», синтезируемый макрофагами. В опытах, проведенных на мышах, блокировка первого из них только усугубляет симптомы болезни, в то время как блокировка TNF из макрофагов приводит к ещё лучшим результатам, чем блокировка всего TNF без разбору. А вот почему один белок организму вредит, а другой помогает – до сих пор остается загадкой:

СН: «Это самый главный научный вопрос, который, несмотря на публикацию, до сих пор до конца не решен. Первое гипотетическое объяснение состоит в том, что поскольку цитокины передают сигналы клеткам, у которых есть соответствующие рецепторы, они могут действовать, во-первых, аутокринно, т.е. сигналя на себя, во-вторых, паракринно на ближайшие клетки и, в-третьих, дистально — внутри органа и даже в удаленные части организма. Если макрофаг контактирует с одними клетками, а Т-клетки, производя TNF, контактируют с другими клетками, то несмотря на то, что химическая природа цитокина была совершенно одинаковая, эффект будет разный.

Второе объяснение в том, что может быть, это как-то связано с кинетикой. Например, в начале болезни весь TNF делается макрофагами, миелоидными клетками. Если его нет, то болезнь как бы не запускается. А Т-клетки свою роль вносят на каком-то другом этапе. И это разнесено во времени. Когда мы делаем генетический нокаут или же блокируем весь TNF, мы эти нюансы не чувствуем.»

Но пока это только гипотезы, а в чем на самом деле заключается различие между двумя видами TNF не очень понятно. О различиях в структуре и аминокислотных или нуклеотидных последовательностях говорить пока не приходится:

СН: «На той стадии, на которой мы находимся сейчас, белок одинаковый. Но биохимики всё время открывают новые виды модификаций белков и новые ферменты. Если будет открыто, что есть какая-то постсинтетическая модификация TNF, которая делается только в Т-клетках или только в макрофагах, то это все могло бы объяснить. Но рецепторы все равно одни и те же. Нет такого, что TNF за счет разных модификаций стал действовать через другие рецепторы.

Есть еще тонкости. Этот белок синтезируется как мембраносвязанный. То есть он сначала “торчит” с поверхности клетки, которая его делает, а потом его специальные белки-протеазы отщепляют. И теоретически может быть так, что разница между двумя видами клеток, в той скорости, с которой отщепляется белок. Скорость может определяться активностью этой протеазы. Протеаза очень специфичная и важная, нокаут по этой протеазе летален.

Если исходить из гипотезы, что у макрофагов меньше этого мембраносвязанного TNF в данный момент времени, а у Т-клеток — больше мембраносвязанного TNF, то можно предположить, что сигнальная молекула должна быть связана с мембраной для осуществления некоей функции. Это означает, что могут участвовать и какие-то другие сигнальные каскады. Например, для какого-то важного протективного сигнала Т-клетка должна просигналить мембраносвязанным TNF. Но мембраносвязанным она может просигналить только той клетке, которая находится с ней в контакте. А в этом контакте с Т-клеткой находятся другие клетки, нежели те, что контактируют с макрофагами.»

Но «хороший» и «плохой» TNF — не единственная проблема, с которой сталкивается существующая терапия. Нередко случается так, что прием дорогостоящих препаратов, цена которых достигает 50 000 рублей за курс, не оказывает вообще никакого эффекта на больного. Понять, что пользы от терапии для больного нет, можно только проведя хотя бы минимальный курс, деньги за который, разумеется, никто в случае неудачи не вернет.

СН: «Почему одни отвечают и не отвечают другие, до сих пор науке неизвестно. Одно из объяснений состоит, опять же, в том, что в каждой болезни от белка TNF есть положительный эффект и отрицательный, одновременно. Эволюционно все эти молекулы не были отобраны, чтобы вызывать артрит. Мысль о том, что можно без последствий блокировать какой-то медиатор — это некая утопия. Естественно, если человек умрет без такой блокировки, то, разумеется, иного выхода нет. Многие терапевтические протоколы исключительно токсичны и имеют огромные побочные эффекты. Метод, предложенный нами — это селективная блокировка. Может оказаться, что и часть пациентов, которая будет отвечать, станет больше, потому что тот, “хороший” эффект не будет подавляться, а “плохой” будет.

Второе объяснение может состоять в том, что на самом деле ревматоидный артрит, это не просто ревматоидный артрит, а группа заболеваний, каждое со своими особенностями, еще не стратифицированными физико-химической биологией. Если это будет стратифицировано, то будут найдены какие-то молекулярные маркеры, позволяющие определить, какая форма болезни у конкретного человека и будет ли он отвечать на терапию. Этого сейчас нет, но есть важная задача искать такие маркеры и найти их.»

Кажется, что разрабатывать лекарства в таких условиях недостатка информации практически невозможно. Однако практическое применение опубликованная работа все же может найти.

СН: «Нами предложен новый способ, уточнение, на что надо направлять лекарство. Это некая новая идея, которую могут использовать люди, разрабатывающие лекарства. Но все равно, в любом случае, даже если это идея правильная, и она кому-то понравится с точки зрения промышленности и бизнеса, на разработку и испытания уйдут годы.

Пока это работает на мышах, но не всё, что работает в мышах, работает на человеке. Поэтому, во-первых, кто-то должен теперь сделать прототип уже человеческого лекарства, сделанного согласно этой же идее, во-вторых, провести соответствующие испытания. Если это будет работать, то компании, которые эти испытания проводят, конечно, проведут их значительно быстрее, чем для совершенно нового лекарства. Ведь мировой опыт применения блокаторов TNFочень большой. Но кто и когда реализует идею — сказать трудно. Мы её сами не реализуем, у нас нет технологий, чтобы сделать следующие шаги.»

Получается, лекарства пока нет. И нет даже прототипа, который можно было бы испытывать на людях. Ситуация прямо противоположна тому, о чем писали на многих новостных сайтах СМИ. Но научные статьи читают в основном только ученые, а вот новостные ресурсы — практически все.

СН: «После бурной реакции в СМИ мне стали писать больные. Я почти всем ответил. Большинство этих людей считает, что действительно есть лекарство, которое проходит испытания, они готовы быть подопытными, чтобы мы им дали лекарство. Конечно, это очень наивно. Приходится отвечать, что я очень хорошо их понимаю, у меня у самого есть в семье больные аутоиммунными заболеваниями, но я объясняю, что я не врач, но что эта идея со временем может принести плоды. Как мне кажется, люди положительно реагируют уже на то, что им ответили.

На одном сайте вообще со ссылкой на МГУ было написано, что разработали лекарство от рассеянного склероза. Вот это, конечно, очень… Кто-то недобросовестно читал. В статье было упомянуто, во введении, что есть болезни, которые зависят от TNF. И что было очень сильное подозрение, что он играет роль в развитии рассеянного склероза. Но испытания с классическим методом блокировки с треском провалились еще 20 лет назад. Т.е. больным стало не лучше, а хуже. Кто-то не дочитал до конца, услышал “рассеянный склероз” — и вот.»

Но если рассеянный склероз был упомянут лишь один раз, другие болезни мелькали в заголовках намного чаще. Пожалуй, громче всего звучало слово «псориаз». Эта болезнь тоже относится к тем, которые можно вылечить с помощью антицитокиновой терапии, но, по мнению Недоспасова, это далеко не главная болезнь.

СН: «Псориаз — это не та болезнь, которая требует эту супердорогую терапию. Вот ревматоидный артрит, в тех ситуациях, когда люди уже реально страдают от болей и невозможности правильно управлять конечностями — это гораздо более серьезное медицинское показание. Вторая болезнь — это названная именем нашего ученого болезнь Бехтерева, по-научному анкилозирующий спондилит. Но она менее распространена, чем ревматоидный артрит.»

К тому же, псориаз стали лечить антицитокиновой терапией недавно. Это означает, что хоть терапия против псориаза и признана безопасной, возможно, есть еще какие-то не столь заметные эффекты, о которых, возможно, ученые узнают в ближайшее время.

Несмотря на все названные выше проблемы, антицитокиновая терапия остается одним из самых перспективных направлением в лечение аутоиммунных болезней. Но это не значит, что других подходов к их лечению не существует.

СН: «У нас в университете есть ученые, разрабатывающие другой подход. При аутоиммунных заболеваниях лимфоциты атакуют свои же клетки. У Т-лимфоцитов есть рецептор, атакующий собственные антигены, который в ходе селекции в организме должен был быть исключен. Но при болезни оказывается, что такой “вредный” рецептор каким-то образом проскочил селекцию. И, если вы можете быстро у больного — теоретически, да и практически, это возможно — найти тот самый патогенный клон Т-лимфоцитов и расшифровать структуру его рецептора, из-за которого развивается заболевание конкретно у этого человека, то вы можете создать лекарство, которое сможет уничтожить эти лимфоциты. Но такая терапия индивидуальна, и поэтому для всех работать не будет. Если же окажется, что у разных людей по каким-то свойствам эти клоны и рецепторы похожи, тогда можно будет сделать более универсальное лекарство. Но все это намного дороже даже дорогой антицитокиновой терапии и не может рассматриваться как парадигма для всех.

Тут надо четко понимать, что не цитокин, который мы подавляем, является причиной заболевания, причиной является аутоагрессия, т.е. сам факт того, что в нашей иммунной системе, во-первых, потенциально заложен механизм такой аутоагрессии и, во-вторых, что механизм, который от аутоагрессии должен защищать, не всегда срабатывает. И если он не сработал, то у вас в организме есть аутореактивный клон лимфоцитов, который и является причиной заболевания. С другой стороны, есть большое количество молекулярных медиаторов, которые через разные механизмы этот процесс контролируют. Так вот мы, сейчас «играем» с медиаторами, потому что все остальное слишком индивидуально. У человека слишком индивидуальна иммунная система.»

Но все это — в каком-то смысле борьба с последствиями. Ведь сейчас нередко говорят о том, что возникновение аутоиммунных заболеваний, столь сложных в лечении, отчасти обусловлено тем, что человек стал слишком защищен от болезней и патогенов. Такая защита немного изменяет работу иммунной системы, приводя, по мнению сторонников таких теорий, к увеличению числа больных аутоиммунными заболеваниями.

СН: «Есть несколько альтернативных гипотез. Есть гигиеническая гипотеза. Клинический факт состоит в том, что ветвь иммунитета, которая гипертрофированно реагирует при аллергии и астме — это та ветвь иммунитета, которая эволюционно была создана природой для борьбы с глистами. Глистов нет или их мало, и эта часть иммунной системы в нужном возрасте правильно не “тренируется”. И развивает склонность сверхсильно реагировать на разные вещества, что и приводит к аллергиям и астме. Кроме того, относительно недавно была опубликована статья, в которой было найдено некое вещество, содержащееся в сене, которое летает в воздухе в любой деревне. Если им тренировать в детстве иммунную систему, то не будет астмы. Тут все больше и больше фактов, подтверждающих то, что это все объясняется тем, что мы теперь в детстве не ездим в деревню, не экспонируем себя определенным веществам. Они, может быть, в избыточных количествах вредны, но в тех дозах, в которых они встречаются в природе, они тренируют нашу иммунную систему.

Второй момент связан с тем, что есть мнение, что одна из дополнительных причин связана с большим количестве вакцинаций. Вакцины, разумеется, нужны, если бы не было вакцин, то дети бы умирали от инфекционных заболеваний, здесь никаких сомнений нет. Но вот эта вакцинная нагрузка, которая сейчас есть, она теоретически может иммунную систему настраивать не так, как она настроена в природе. Потому что в организме плавает большое количество специфических лимфоцитов, которые в вас развили эти вакцины. Возможно, какие-то ниши иммунной системы могли бы быть свободны, но они заполнены клетками памяти на эти вакцины. Из общих соображений в первом приближении это хорошо. Но могут ли от этого быть какие-то побочные эффекты? Да, могут, потому что такого в природе не происходит и не исключено, что вы не можете потом реагировать нормально на какие-то другие возбудители иммунного ответа из-за того, что у вас там уже, как говорится, большая библиотека.

Да, с точки зрения выбора наименьшего зла, конечно, надо вакцинировать. Сейчас вообще идет широкая дискуссия, есть даже люди, которые говорят, что вакцины придумали в Пентагоне, что вообще вакцинировать не надо. Естественно, это не так, это крайняя точка зрения. Но вот так однозначно говорить, что все вакцины абсолютно полезны в тех дозах и объеме, в которых они применяются, тоже нельзя.

Многие вакцинологи настолько верят в свою работу и в значение вакцинации, что они будут такими высказываниями искренне обижены за свою науку. Но такая точка зрения есть и ее полностью замалчивать нельзя.»

Конечно, никто не призывает не вакцинировать детей, хотя некоторые действительно бросаются и в такие крайности. А вот другие вопросы куда более спорны. Например, существуют люди, убежденные в том, что детей, даже грудных, можно и нужно отпускать ползать по полу, по улице, играть в грязи, потому что это полезно для иммунитета, а чрезмерная «стерильность» вредна. Возможно, через какое-то время окажется, что они правы, если не полностью, то хотя бы отчасти.

СН: «Это имеет смысл. В Америке проводятся клинические испытания по лечению аутоиммунных заболеваний аллергий с помощью заражения глистами. Результаты неоднозначные, но то, что эти испытания не провалились, это точно. Но может оказаться, что лечить взрослых детей или подростков уже поздно. А получить разрешение на лечение маленьких детей это более сложный процесс. Может быть, эти данные появятся в научных и клинических журналах через несколько лет. Но тот факт, что в стране, где действует очень жесткая регуляция на клинические испытания, есть программа клинических испытаний лечения людей «грязью» не может не обращать на себя внимания. Пациентов заражают потенциальными патогенами, потому что считается, что эти патогены, если их вовремя внести, правильно настроят иммунную систему и она не будет так предрасположена к реакции на аллергены. Здесь огромное поле и для фундаментальных, и для клинических исследований».

Интервью подготовил Артемий Третьяков, главный редактор студенческой газеты биологического факультета МГУ «Каракатица»

 

http://www.msu.ru/news/intervyu-s-laureatom-gospremii-nedospasovym.html