Роль TOLL-подобных рецепторов в регуляции и инициации иммунного ответа при псориазе

 

Дащук А.М., Плотникова В.В., Національний медичний університет, м. Харків, Україна

 

Псориаз – одно из самых распространенных заболеваний кожи, которое возникает на фоне наследственной предрасположенности при воздействии провоцирующих факторов. В мире заболеваемость псориазом составляет 2-5%. Проводимая терапия не всегда эффективна, что приводит к потере трудоспособности и ухудшению качества жизни больных. Затраты на долгосрочное лечение и социальные издержки оказывают большое влияние на систему здравоохранения и общество в целом.

 

В настоящее время TOLL-like рецепторы (TLRs) являются предметом активного изучения, как в норме, так и при патологиях. В последние годы возрастает интерес к изучению TLRs при псориазе. Это определяется включением этих рецепторов в общие механизмы защиты, а так же их присутствием на кератиноцитах .

 

Защитные реакции в барьерных тканях направлены на распознавание патогенов, их уничтожение и удаление из организма. То есть от быстрой и эффективной работы компонентов иммунитета в этих тканях зависит исход контакта с патогенами. TOLL-подобные рецепторы это первичные сенсоры микробных продуктов, регистрирующие сигнал опасности исходящий от патогенов и мобилизующий иммунную систему организма на борьбу с инфекционными агентами [1]

 

TLR – семейство, представленное у человека, по крайней мере 10-ю белками, которые запускают реакции врожденного и приобретенного иммунитета по сигнальным путям, реализуемым через ответственные за выработку противовоспалительных цитокинов факторы транскрипции NF-кВ и АР-1, а также факторы семейства IRF, регулирующие экспрессию интерферонов. TLRs экспрессируются на клетках, осуществляющих первую линию защиты – нейтрофилах, макрофагах, дендритных клетках, эндотелиальных и эпителиальных клетках слизистых. Активация клеток после взаимодействия РАМР с TLR приводит к последовательным этапам развития воспалительной реакции, являющейся основным механизмом реализации врожденного иммунитета. Связывание лигандов с TLRs ведет к быстрому формированию мембранно-проксимальных сигнализирующих комплексов, состоящих из TLR-цитоплазмотического домена, адптерного белка MyD88, сериновой/треаниновой киназы IRAK (необходимых для TLR-сигналов) и индукции быстрого иммунного ответа, необходимого для уничтожения патогена [2].

 

В зависимости от локализации TLRs в клетке выделяют рецепторы, расположенные в цитоплазматической мембране (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR10 и TLR11) или в мембранах внутриклеточных органелл (TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9) — лизосом, эндосом, аппарата Гольджи. Лигандами рецепторов, локализованных на цитоплазматической мембране, являются поверхностные структуры микроорганизмов — липопротеин, липополисахариды, флагеллин, зимозан. Рецепторы, локализованные в мембранах внутриклеточных органелл, распознают молекулы ядерных структур микроорганизмов, но могут быть активированы и поврежденными молекулярными структурами собственного организма. Каждый TLR обнаруживает различные PAMPs вирусного, бактериального и другого происхождения. Так, например, липопротеины узнаются различными гетеродимерами из TLR1, TLR2 и TLR6 (O.Takeuchi, 1999), двуцепочечная РНК (DS) - TLR3 (L.Alexopoulou, 2001), одноцепочечная РНК (SS) - TLR7 и TLR8 (H.Hemmi, 2002; F.Heil, 2003), флагеллин - TLR5 (K.Smith, 2003), ДНК - TLR9 (Y.Kumagai, 2008) (Таблица 1). TLR4 был первым рецептором с идентифицированным лигандом - бактериальным липополисахаридом (ЛПС) (A.Poltorak, 1998). В настоящее время у человека и мыши идентифицированы 10 и 12 функциональных TLR, соответственно [3,4]

 

Таблица 1. Toll-подобные рецепторы и их лиганды

 

 

 

PRRs

Локализация

Лиганд

Происхождение лиганда

TLR1

TLR2

мембрана клетки

 мембрана клетки

триациллипопротеин липопротеины, гликолипиды

бактерии бактерии, вирусы, паразиты

TLR3

внутриклеточная

dsРНК

вирусы

TLR4

мембрана клетки

ЛПС

бактерии, вирусы

TLR5

мембрана клетки

флагеллин

бактерии

TLR6

мембрана клетки

диациллипопротеин

бактерии, вирусы

TLR7

внутриклеточная

ssРНК

вирусы

TLR8

внутриклеточная

ssРНК

бактерии, вирусы

TLR9

внутриклеточная

CpG-DNA

простейшие

TLR10

мембрана клетки

нет данных

нет данных

TLR11

мембрана клетки

профилин

простейшие

 

Одним из ключевых по значимости событий является синтез комплекса провоспалительных цитокинов, стимулирующих большинство этапов воспаления и обеспечивающих активацию различных типов клеток, участвующих в поддержании и регуляции воспаления. [2].

 

В исследованиях ряда авторов было показано присутствие TLRs на кератиноцитах. Е. Begone и соавт. (2007) обнаружили выраженную экспрессию TLR1 на кератиноцитах базального слоя эпидермиса у больных псориазом [5]. В исследовании В. Baker (2003) в пораженной коже у больных псориазом была выявлена более выраженная экспрессия TLR2 в верхних рядах шиповатого слоя, располагающихся сразу над базальным слоем [6]. В исследованиях J. Curry и соавт. (2003) установлено уменьшение экспрессии TLR5 на кератиноцитах базального слоя эпидермиса в пораженной коже больных псориазом по сравнению с кожей здоровых испытуемых [7].

 

В исследованиях L. Miller и соавт. обнаружено, что повышение уровня фактора роста кератиноцитов у больных псориазом было связано с увеличением экспрессии TLR5 и TLR9 и сопровождалось увеличением TLR-зависимой продукции провоспалительного цитокина IL8 [8]. Другими исследователями было продемонстрировано, что антимикробный пептид кателецидин, уровень которого повышен в коже больных псориазом, может влиять на собственную ДНК, способствуя ее преобразованию, вызывающему активацию TLR9 на плазмоцитоидных дендритных клетках [9]. Этот процесс сопровождался повышением продукции IFN-α.Авторы рассматривают данный процесс как возможный вариант запуска аутоиммунного процесса у больных псориазом через активацию TLRs [10]. Так же Катунина и соавт. (2011) обнаружили, что у больных псориазом в дерме экспрессия TLR2 и TLR4 наблюдалась на эндотелии кровеносных сосудов, клетках макрофагального и гистиоцитарного ряда воспалительных инфильтратов, на эпителиоцитах потовых желез и наружного корневого влагалища волосяных фолликулов [11].

 

Заключение. Различные клеточные структуры кожи имеют рецепторы к патогенам, специфически распознающие молекулярные структуры, в качестве которых могут выступать как экзогенные патогены, так и вещества эндогенного происхождения. Обнаружение патогенраспознающих рецепторов на клетках кожи свидетельствует о том, что они, являясь структурами врожденного иммунитета, инициируют формирование адаптивного иммунитета. Одним из важных классов сигнальных патогенраспознающих рецепторов, присутствующих в коже, являются Toll-подобные рецепторы, которые после связывания с лигандом претерпевают конфирмационные изменения и формируют молекулярный каскад передачи сигнала к ядру клетки, что приводит к транскрипции генов провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и костимулирующих молекул, инициирующих развитие адаптивного иммунного ответа. Полученные данные, об активации TLRs при псориазе свидетельствуют о необходимости проведения дальнейших исследований, которые будут способствовать получению сведений о патогенезе иммуноопосредованных дерматозов, сопровождающихся активацией TLRs.