Дащук А.М., доктор медицинских наук, профессор, заведущий кафедрой дерматологии, венерологии и СПИДа Харьковского национального медицинского университета
Плотникова В.В., магистрант кафедры дерматологии, венерологии и СПИДа Харьковского национального медицинского университета
Псориаз - хроническое рецидивирующее не-инфекционное заболевание кожи, которое возни¬кает на фоне наследственной предрасположен¬ности под действие провоцирующих факторов. Заболеваемость псориазом в мире составляет от 2%до 4%. Больные псориазом, стесняются кож¬ных проявлений, кроме того существуют побоч¬ные явления от лечения. Все это вызывает сниже¬ние трудоспособности, доходов и качества жизни. Затраты на долгосрочное лечение и социальные издержки оказывают большое влияние на систему здравоохранения и общество в целом.
В связи с тем, что повышенное количество Toll-рецепторов обнаружили в коже больных псо¬риазом, интерес к их изучению значительно вы¬рос.
Толл-подобные рецепторы (TLRs) являются классом консервативных рецепторов, которые распознают патоген ассоциированные микробные структуры. эти рецепторы также экспрессируют¬ся на клетках кожи, в том числе кератиноцитах, меланоцитах и клетках Лангерганса. Система врожденного распознавания, сформированная в процессе эволюции позвоночных, реализуется с помощью клеток-эффекторов, участвующих в первой линии защиты от всех антигенно чужерод¬ных соединений. К ним относят следующие типы: эпителиальные клетки, макрофаги, дендритные клетки, гранулоциты, тучные клетки, NK клетки и др. Данные эффекторы обладают фагоцитарной и киллерной активностью, обеспечивают сеть сигналов, активирующих и направляющих анти- генспецифический ответ клетками адаптивной иммунной системы. эти клетки служат мостиком между патогенассоциироваными молекулярны¬ми структурами (PAMPs) и антигенспецифиче- скими клетками адаптивного иммунного ответа, транслируют сигналы специфических наслед¬ственно закодированных рецепторов (PRRs) в растворимые медиаторы, которые связываются с Т и В клетками через специфические цитокин/ хемокиновые рецепторы. Одним из ключевых по значимости событий является синтез комплекса провоспалительных цитокинов, стимулирующих большинство этапов воспаления и обеспечива¬ющих активацию различных типов клеток, уча¬ствующих в поддержании и регуляции воспале¬ния. Из нескольких функционально различных классов PRRs наиболее хорошо охарактеризованы Toll-подобные рецепторы (TLRs), относящиеся к сигнальным PRRs и являющиеся важным компо¬нентом врожденной иммунной системы. Много¬численные экспериментальные исследования, а также накапливающиеся результаты из кли¬нической практики убедительно свидетельству¬ют о ключевой роли Toll-подобных рецепторов в патогенезе иммунопатологических заболеваний [1, 2, 3].
Первый рецептор toll семейства был обнару¬жен у плодовой мушки Drosophila melanogaster в 1992 г. как компонент, принимающий участие в эмбриональном развитии дрозофил (контроль дорсо-вентральной полярности эмбриона) [4, 5]. Позднее J. Hoffman и соавт. установили, что toll- рецептор вовлечен в иммунный ответ у взрослых мух [6]. Дрозофилы, мутантные по toll-гену, были высоко-восприимчивы к грибковым инфекциям. Последующие исследования показали наличие гомологов toll-рецептора дрозофил у млекопи¬тающих, которые получили название toll-like ре- цепторы[7-9]. В организме человека большинство TLRs экспрессируются макрофагами, моноцита¬ми, нейтрофилами, имеются данные о наличии их на эпителиоцитах кишечника, эндотелии сосудов и кератиноцитах кожи. Необходимо отметить, что Т-и В-лимфоциты, являющиеся компонентами адаптивного иммунитета, не имеют PRRs и не способны распознавать PAMPs.
В зависимости от хромосомной локализации, геномной структуры и аминокислотных после-довательностей человеческие TLRs разделяют на пять подсемейств: TLR2, TLR3, TLR4, TLR5 и TLR9 (табл. 1). Подсемейство TLR2 включает TLR1, TLR2, TLR6 и TLR10,подсемейство TLR9 - TLR7, TLR8 и TLR9. Подсемейства TLR3, TLR4, TLR5 представлены одним соответствующим членом подсемейства [13].
через TLRs, разделяют на общие и специфические [10]. Общий сигнальный путь индуциру¬ют все TLRs, а специфические пути активируются лишь некоторыми из них. В неактивном состоянии TLRs находятся в мембране в виде мономеров. При связывании лигандов и ак¬тивации толл-подобные рецепторы димеризу- ются и претерпевают конформационные из-менения, после чего происходит связывание с TIR-доменсодержащими адаптерными белками (MyD 88, TOLLlP, TIRAP) В свою очередь адаптерные белки ассоциированы со специфическими ферментами - протеинкиназами (IRAK, TBK1 IKKi), которые при соединении с рецепторным комплексом подвергаются аутофосфорилированию и связываются с адаптером TRAF 6. В конеч¬ном итоге происходит высвобождение ядерного фактора NF-kB (nuclear factor kappa B), который перемещается в ядро клетки и стимулирует акти¬вацию транскрипции генов, индуцирующих экспрессию цитокинов, антимикробных пептидов, костимулирующих молекул и молекул адгезии, привлекающих клетки адаптивного иммунитета в очаг воспаления. Специфические сигнальные пути, активируемые отдельными TLRs, стимулируют другие транскрипционные факторы (AP-1, IF-IL-6, IRF-3, STAT).
Кожа человека является барьером, обеспечивающим неизменность внутренней среды организма, постоянно контактирующим с раз¬личными внешними физическими, химически¬ми и биологическими агентами. Роль и функция TLRs в коже человека стала предметом изучения сравнительно недавно. В зарубежной литературе приводятся немногочисленные сведения о на¬личии различных TLRs на кератиноцитах различных слоев эпидермиса здоровых лиц [11-13]. По данным B. Baker и соавт., экспрессируемые на клетках эпидермиса TLRs могут претерпевать изменения по мере продвижения кератиноцитов от базального слоя эпидермиса к роговому [14]. По мнению E. James и соавт., кератиноци- ты кожи здоровых лиц экспрессируют TLR1, TLR2, TLR4 и TLR5. A. Pivarcsi было установлено наличие TLR2 и TLR4 во всех слоях эпидермиса кожи здоровых лиц [13]. В исследованиях M. Mempel и соавт. показано, что культура первичных кератиноцитов здорового человека вырабатывает TLR1, TLR2, TLR3, TLR5 и TLR9. В то же время TLR4, TLR6, TLR7 и TLR8 в этой же культуре не были обнаружены [15]. Ряд авторов [12] считают, что TLRs активированных кератиноцитов способны инициировать адаптивный иммунный ответ. В частности, в исследованиях S. Akira было установлено, что супернатантные TLR-стимулированные кератиноциты вызвали созревание дендритных клеток [16].
Роль TLRs очень мало изучена при хронических дерматозах, в частности при псориазе. E. Btgone и соавт. [17] обнаружили выраженную экспрессию TLR1 на кератиноцитах базального слоя эпидермису больных псориазом. В исследованиях B. Baker в пораженной коже больных псо¬риазом выявлена выраженная экспрессия TLR2 в верхних рядах шиповатого слоя эпидермиса, в то время как в коже здоровых лиц и непораженной коже больных псориазом экспрессия TLR2 была выявлена в нижних рядах шиповатого слоя, располагавшихся над базальным слоем. J. Curry и соавт. обнаружили уменьшение экспрессии TLR5 на кератиноцитах базального слоя эпидермиса пораженной кожи больных псориазом по сравнению с кожей здоровых лиц [18]. Так же Катунина и соавт. обнаружили, что у больных псориазом в дерме экспрессия TLR2 и TLR4 наблюдалась на эндотелии кровеносных сосудов, клетках макрофагального и гистиоцитарного ряда воспа¬лительных инфильтратов, на эпителиоцитах потовых желез и наружного корневого влагалища волосяных фоликулов [19].
Заключение. Различные клеточные структуры кожи имеют рецепторы к патогенам, специфически распознающие молекулярные структуры, в качестве которых могут выступать как экзогенные патогены, так и вещества эндогенного происхождения. Обнаружение патогенраспознающих рецепторов на клетках кожи свидетельствует о том, что они, являясь структурами врожденного иммунитета, инициируют формирование адаптивного иммунитета. Одним из важных классов сигнальных патогенраспознаю щих рецепторов, присутствующих в коже, явля¬ются Toll-подобные рецепторы, которые после связывания с лигандом претерпевают конформа- ционные изменения и формируют молекулярный каскад передачи сигнала к ядру клетки, что при¬водит к транскрипци генов провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и костимулирую- щих молекул, инициирующих развитие адаптивного иммунного ответа. Полученные данные, об активации TLRs при псориазе свидетельствуют о необходимости проведения дальнейших исследований, которые будут способствовать получению сведений о патогенезе иммуноопосредованных дерматозов, сопровождающихся активацией TLRs.
