Il-17 и псориаз

 

 

 

В январе в США зарегистрировали новый препарат для лечения пациентов с хроническим бляшечным псориазом – Secukinumab (Cosentyx®), производства компании Novartis AG. Это первый препарат из нового класса моноклональных антител против интерлейкина-17.

 

 

 

Псориаз – это генетически-опосредованное аутоиммунное заболевание, в патогенезе которого участвуют обе системы иммунитета – врожденный и приобретенный. В Европе от него страдают 2-3% всего населения.

 

Чаще всего псориаз проявляется характерными поражениями кожи на локтях, коленях, голове и пояснице. У 30% пациентов к эту добавляются и повреждения суставов (псориатический артрит).

 

Механизм болезни до конца не изучен, но точно известно, что очаги поражения кожи всегда сильно инфильтрированы активированными Т-лимфоцитами. Было посчитано, что у пациента с поражением 20% поверхности тела на 8 миллиардов Т-лимфоцитов, циркулирующих в крови, 20 миллиардов клеток располагаются в дерме и эпидермисе псориатических бляшек.

 


 

На картинке массивная инфильтрация псориатической бляшки (справа) лимфоцитами, по сравнению с нормальной кожей (слева).

 

Ряд теорий объясняет возникновение бляшки молекулами, продуцируемыми этими лимфоцитами. Речь идет, в основном, о провоспалительных цитокинах – интерфероне-гамма, TNFα, ИЛ6, ИЛ8, ИЛ12, ИЛ17, ИЛ18 и ИЛ22. Действие этих цитокинов приводит к активации и пролиферации кератиноцитов.

 

Скорость размножения клеток в эпидермисе увеличивается с одного деления каждые 23 дня до одного в каждые 3-5 дней. Из-за такого ускорения клетки эпидермиса не успевают правильно созреть, в результате нарушается архитектура и функция внешних слоев кожи.

 

Активированные клетки кожи сами становятся источником воспаления, продуцируя провоспалительные молекулы. Из-за того, что этот процесс не может сам по себе разрешиться – замыкается порочный круг, разорвать который можно только вмешавшись в иммунопатогенез заболевания.

 

По мере развития биотехнологий, парадигма лечения пациентов с псориазом сдвинулась в сторону применения биологических препаратов. Это лекарства, которые получают методами генетической рекомбинации, используя генетически модифицированные клетки.

 

Современные стандарты лечения псориаза, сформулированные American Academy of Dermatology, помимо местных препаратов, фототерапии и противовоспалительных лекарств включают еще:

 

·                     Alefacept (Amevive®), ингибитор активации Т-лимфоцитов

 

·                     Efalizumab (Raptiva®), ингибитор активации Т-лимфоцитов

 

·                     Adalimumab (Humira®), ингибитор TNFα

 

·                     Etanercept (Enbrel®), ингибитор TNFα

 

·                     Infliximab (Remicade®), ингибитор TNFα

 

Это все биологические препараты, направленные на ключевые звенья иммунопатогенеза псориаза.

 

Последнее время внимание исследователей переключилось на один из цитокинов, уровень которого значительно повышен в коже и суставах пациентов с псориазом, ревматоидным артритом и псориатическим артритом – это интерлейкин-17 (ИЛ17).

 

ИЛ-17 – это сильный провоспалительный цитокин, продуцируемый многими клетками, но главным образом, открытыми в 2005 году Th17-лимфоцитами. Это особый вид Т-хелперов, которые получаются в результате дифференцировки Т0-клеток под воздействием ИЛ-1β, TGFβ и ИЛ-6.

 

Внимание исследователей к этому цитокину связано с тем, что:

 

·                     его уровень в псориатических бляшках всегда повышен и коррелирует с тяжестью заболевания

 

·                     успешное лечение приводит к снижению уровня ИЛ-17

 

·                     он повышает экспрессию хемокинов на мембранах кератиноцитов, что облегчает движение воспалительных клеток в эпидермис и дерму

 

·                     ИЛ-17 также снижает экспрессию молекул клеточной адгезии, нарушая барьерные функции эпидермиса

 

·                     опыты на нокаутных животных показывают, что выключенный ген ИЛ-17 не позволяет создать модель псориаза

 

В результате – начались исследования трех препаратов, воздействующих на ИЛ-17:

 

·                     Secukinumab

 

·                     Brodalumab

 

·                     Ixekizumab

 

Все три, как следует из названия, моноклональные антитела (суффикс mab означает monoclonal antibody). Secukinumab c высокой аффинностью связывается с ИЛ-17, блокируя его связь со своими рецепторами на различных клетках и, таким образом, предупреждая его действие в тканях.

 

Secukinumab одобрили по результатам четырех исследований 3 фазы, которые включали взрослых пациентов со средне-тяжелым бляшечным псориазом, диагностированным как минимум за 6 месяцев до начала исследований.

 

Все исследования были многоцентровыми, плацебо-контролируемыми и двойными слепыми. Всего в них участвовало 2,403 пациента. У большинства из них (более 50%) после 12 недель лечения препаратом в дозе 300 мг быд зафиксирован эффект «чистая или почти чистая кожа», это значит уменьшение всех проявлений как минимум на 90% по сравнению с началом лечения (по шкале PASI 90).

 

По данным более позднего исследования (CLEAR; 679 пациентов), Secukinumab превзошел другой биологический препарат, активно используемый на западе – Ustekinumab (Stelara®).  Эффект PASI 100 (полное очищение) был достигнут у 44% пациентов на Secukinumab и у 28% пациентов на Ustekinumab на 16 неделе лечения.

 

Помимо бляшечного псориаза Secukinumab изучают и в других показаниях. Сейчас в мире идет 16 IND исследований с этим препаратом.

 


 

В России два IND исследования включают новых пациентов – с анкилозирующим спондилитом (№CAIN457F2314) и с ладонно-подошвенным пустулезным псориазом (№CAIN457A3301).

 

В исследовании CAIN457F2314 пациентов набирают в три группы – две группы с Secukinumab, и одна с плацебо. Длительность лечения препаратом до 3 лет. Пациенты из плацебо группы на 16 неделе переходят в одну из двух групп с Secukinumab. Вводят его подкожной инъекцией один раз в 4 недели.

 

По данным сайта Минздрава набор пациентов предполагается здесь:

 

·                     Казань, Научно-исследовательский медицинский комплекс «Ваше здоровье»

 

·                     Москва, НИИ Ревматологии имени Насоновой

 

·                     Санкт-Петербург, СПбГМУ им. акад. Павлова

 

·                     Санкт-Петербург, Клиническая ревматологическая больница №25

 

·                     Санкт-Петербург, Городская больница №40

 

·                     Петрозаводск, Республиканская больница имени Баранова

 

CAIN457A3301 тоже включает пациентов в три группы – две с препаратом, одна с плацебо. Аналогичным образом пациенты на плацебо на 16 неделе переходят в одну из групп с Secukinumab, но только те, у кого нет ответа на плацебо. Общая длительность лечения препаратом – 52 недели.

 

В это исследование попадут те пациенты, кому не помогла местная терапия, фототерапия и предшествующее системное лечение.

 

По данным сайта Минздрава набор пациентов предполагается здесь:

 

·                     Москва, Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии

 

·                     Москва, Областной научно-исследовательский институт имени Владимирского

 

·                     Рязань, Областной клинический кожно-венерологический диспансер

 

Cosentyx®, как и все биологические лекарства, достаточно дорогой препарат. У нас он не продается, а в США, пять коробок (каждая содержит 2 шприца со 150 мг лекарства в каждом) стоят около 18,000 долларов. При приеме 300 мг каждые 4 недели – в год нужно примерно 194,000 долларов на лечение.

 


 

Препарат испытывали максимум 52 недели. Что с пациентом происходит дальше, и можно ли получить стойкую ремиссию – пока неизвестно.

 

Про препараты Brodalumab и Ixekizumab напишу по мере их одобрения.

 

 

 

Автор Андрей

 

Взято с сайта slipups.ru

 

http://slipups.ru/2498