ОЦЕНКА ТЕЧЕНИЯ ПСОРИАЗА И ЭКЗЕМЫ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ

 

Авторы: Е. Е. Мальченко, О. Б. Немчанинова, А. А. Иванова, К. Н. Колесник, ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (г. Новосибирск), ФГБНУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины» (г. Новосибирск)

 

 

 

В статье делается вывод о том, что мутация в гене филаггрина 2282del4 и делеция в генах GSTT и GSTM влияют на начало заболевания, клинические особенности, степень тяжести течения псориаза и экземы, что свидетельствует о необходимости расширения спектра терапевтических мероприятий.

 

 

 

Актуальность. По данным проведенных за последние годы исследований, наблюдается неуклонный рост численности больных с хроническими дерматозами. Одними из самых распространенных хронических кожных заболеваний являются экзема и псориаз.

 

Мировая статистика указывает, что распространенность экземы составляет около 1–2 % среди взрослого населения планеты [1]. Заболеванию подвержены все расы и возрастные категории, лица женского и мужского пола. Было установлено, что женщины болеют экземой чаще, чем мужчины. В 70 % случаев экзема является поводом обращения к врачу, в 20 % — причиной временной утраты трудоспособности, в 10 % случаев — причиной смены работы или профессии [2]. Однако длительное изучение и существенный прогресс в понимании многих аспектов экземы не изменяют тенденцию к увеличению количества больных данным заболеванием [3].

 

По данным различных авторов, распространенность псориаза составляет 2–7 % населения планеты [4]. В Швеции распространенность псориаза составляет 2,3 %, в США — до 1,5 %, в России — до 1 % [5]. Это заболевание встречается как у взрослых, так и у детей, приблизительно одинаково часто у мужчин и женщин. Было установлено, что псориаз более распространен среди представителей белой расы [6]. По данным Манчестерского университета, ежегодный дебют различных форм псориаза у детей составляет в среднем 41 человек на 100 тыс. детей в год. Среди взрослых этот показатель колеблется и составляет, в частности, в США 70, а в Италии 230 человек на 100 тыс. населения в год [7]. К характерным особенностям современного течения псориаза относят не только увеличение заболеваемости, но и изменение структуры дерматоза: учащение инвалидизирующих форм, резистентных к проводимой терапии, появление тяжелых форм болезни у лиц молодого трудоспособного возраста [8].

 

Экзема развивается в результате комплексного воздействия эндо- и экзогенных факторов, при этом отмечают полигенное мультифакториальное наследование с вариабельной экспрессивностью и пенетрантностью генов. При заболевании одного из родителей (преимущественно матери) шанс заболеть экземой у ребенка равен приблизительно 40 %, при заболевании обоих родителей — 50–60 % [1]. Наследственная предрасположенность экземы кистей была обнаружена в 41 % случаев. Развитие экземы кистей связывают с мутацией гена, кодирующего синтез белка филаггрина. Данная мутация является одним из центральных звеньев патогенеза атопического дерматита. Проведенное в Норвегии исследование доказало связь атопического дерматита в анамнезе с развитием экземы кистей [2]. Филаггрин — ключевой белок, участвующий в дифференцировке клеток эпидермиса и осуществлении его барьерной функции. Он образуется в ходе окончательной дифференцировки зернистых клеток эпидермиса, когда профилаггрин кератогиалиновых гранул (масса 400 kD) протеолитически разрезается на молекулы филаггрина массой около 37 kD, состоящие из 324-х аминокислот. Филаггрин быстро агрегирует с кератиновым цитоскелетом, что приводит к коллапсу зернистых клеток в плоские безъядерные чешуйки. Образовавшийся роговой слой является барьером, который предотвращает не только потерю воды, но и попадание аллергенов и инфекционных агентов [9]. В ходе изучения мутаций в гене филаггрина (FLG) было установлено, что люди, в геноме которых содержится мутантный вариант гена, ответственного за синтез этого белка, склонны к развитию экземы [10]. Современные исследования, проведенные в Великобритании, Дании, свидетельствуют о наличии мутаций в гене FLG (R501X, 2282del4, S3247X и R2447X) у пациентов с различными клиническими формами экземы [11, 12]. Аналогичные мутации в гене филаггрина (R501X, 2282del4) были найдены у пациентов с атопическим дерматитом в Западной Сибири [9].

 

Несмотря на высокую распространенность псориаза, его этиология остается до конца невыясненной. Важную роль в патогенезе болезни играют аномальное образование кератина, эпидермальная пролиферация, активация иммунной системы и наследственный фактор [13]. Для пациентов, страдающих псориазом, характерна повышенная встречаемость данного заболевания среди кровных родственников. Приоритет наследственного компонента подтверждается исследованиями близнецов, демонстрирующих примерно 70 % конкордантность по псориазу для однояйцевых пар и лишь 15–20 % — для разнояйцевых [14]. Для псориаза характерно наличие двух пиков заболеваемости и в соответствии с этим два типа дерматоза: для первого типа характерна наследственная предрасположенность и раннее начало заболевания (чаще в возрасте 15–25 лет), для второго типа — позднее начало заболевания (после 40 лет) и отсутствие генетической предрасположенности [15]. По данным проведенных зарубежных исследований, среди больных псориазом в китайской популяции были найдены шесть мутаций в гене филаггрина (р.К4022Х; р.R826X, p.W2583X, c.7945delA, c.3321delA, p.Q2417X), а среди китайского населения на о. Тайвань мутации R501X и 2282del4 в гене филаггрина не присутствовали в группе больных псориазом, однако выявлена связь псориаза с мутацией P478S [16].

 

Накопленные в литературе данные говорят о связи полиморфизма гена GSTM1 и GSTT с большим количеством нозологий. Нулевой аллель GSTM1 модулирует течение аллергических реакций. При генотипах GSTM1 0/0 и GSTP1 Ile-105/Ile-105 образование IgE и гистамина в ответ на действие аллергена выше, чем при других генотипах. Для гомозигот GSTP1 Ile-105/Ile-105 или Val-105/Val-105 обнаружен высокий риск развития атопического дерматита и бронхиальной астмы [17]. В одном из отечественных исследований было изучено влияние взаимодействия между полиморфизмом в генах GSTM1,GSTT1 и GSTP1 и связь с предрасположенностью к атопической бронхиальной астме. По мнению авторов, предрасположенность к атопическому дерматиту увеличивается с накоплением гомозиготных мутантных аллелей GST [18].

 

Несмотря на различие этиологии, патогенеза и клинических проявлений псориаза и экземы, их объединяет нарушение барьерных свойств кожи, возникающее за счет различных механизмов.

 

Цель исследования: оценка особенностей клинического течения псориаза и экземы у пациентов с выявленными мутациями в гене филаггрина R501X и 2282del4, а также с делециями в генах GSTT1 и GSTM1.

 

Материалы и методы. Под нашим наблюдением находилось 133 пациента, из них 50 женщин (38 %) и 83 мужчины (62 %). Диагноз псориаз (вульгарная и экссудативная форма) был установлен 92-м пациентам, в 41-м случае диагностирована экзема (истинная, дисгидротическая и микробная формы). Возраст пациентов составил от 18 до 60 лет (средний возраст 40,3 ± 13,5 года). Контрольная группа составила 192 человека (здоровые добровольцы без клинических проявлений псориаза и экземы).

 

Молекулярно-генетическое исследование проводилось на базе ФГБНУ «НИИ терапии и профилактической медицины». Геномную ДНК выделяли из венозной крови методом фенол-хлороформной экстракции [9]. Генотипирование мутаций в гене FLG выполняли по методикам, описанным R. Gruber и соавт. (2007). Детекцию делеций в генах GSTT и GSTM выполняли по методикам, описанным H. R. Cho и соавт. (2011). В результате анализа историй болезней пациентов с псориазом и экземой — жителей г. Новосибирска и Новосибирской области — была сформирована электронная база данных в виде таблиц программы Microsoft Excel, 2007. При сборе анамнеза заболевания использовался опрос и метод анкетирования, с помощью которых были оценены значение пусковых факторов начала заболеваний, частота обострений и сезонность дерматозов. Также определялась выраженность клинических симптомов заболевания: распространенность, степень тяжести, характер течения псориаза и экземы. Для оценки степени тяжести кожного процесса у больных псориазом использовался индекс PASI (Psoriasis area and severity index). Клинические проявления экземы оценивались по интегрированному индексу SCORAD (по формуле:

 

А/5 + 7 × В/2 + С,

 

где А — площадь поражения кожи в %; В — сумма балов объективных признаков; С — сумма балов субъективных признаков). Первым этапом определяли частоты генотипов мутаций и полиморфизмов в изучаемых группах. Ассоциация однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) с патологическими фенотипами определялась с помощью таблиц сопряженности с использованием критерия хи-квадрат по Пирсону. В случае четырехпольных таблиц при сравнении выборок по частотам генотипов применяли точный двусторонний критерий Фишера. Относительный риск заболевания по конкретному генотипу вычисляли как отношение шансов.

 

Результаты исследования и обсуждение.После проведенного молекулярно-генетического исследования все пациенты были разделены на четыре основные группы:

 

1-я группа — пациенты с мутацией в гене филаггрина 2282del4, поскольку мутация R501X не была найдена;

 

2-я группа — пациенты с делецией в гене GSTT;

 

3-я группа — пациенты с делецией в гене GSTM;

 

4-я группа — пациенты с двойной делецией GSTT + GSTM.

 

В каждой группе пациентов были выделены 2 подгруппы: подгруппу А составили пациенты с диагнозом экзема, подгруппу В составили пациенты с диагнозом псориаз.

 

Результаты исследования представлены в табл. 1–5.

 

Таблица 1

 

Частота делеции 2282del4 в гене FLG у пациентов с псориазом и экземой

 

Делеции 2282del4

Псориаз

Экзема

n

%

n

%

II

92

95,8

41

87,2

ID

4

4,2

6

12,8

Достоверность различий

0,081

 

Таблица 2

 

Частота делеции 2282del4 в гене FLG у пациентов с экземой и в контрольной группе

 

Делеции 2282del4

Контроль

Экзема

n

%

n

%

II

192

96,0

41

87,2

ID

8

4,0

6

12,8

Достоверность различий

0,031

 

В 10-ти случаях найден гетерозиготный тип наследования мутации гена филаггрина 2282del4: у 6-ти пациентов с экземой (12,8 %) и у 4-х пациентов с псориазом (4,2 %). В контрольной группе делеция была обнаружена у 8-ми человек (4 %) (табл. 1, 2). Средний возраст пациентов с мутацией в гене филаггрина 2282del4 составил 34,3 ± 8,2 года. Отношение шансов иметь экзему у носителей гетерозиготного генотипа в 3,5 раза выше, чем у лиц без мутации (95 % ДИ 1,2–10,6).

 

Таблица 3

 

Частота делеции в гене GSTT1 у пациентов с псориазом и экземой

 

GSTT1

Псориаз

Экзема

n

%

n

%

Делеция

16

30,8

6

20,0

Норма

36

69,2

24

80,0

 

Таблица 4

 

Частота делеции в гене GSTМ1 у пациентов с псориазом и экземой

 

GSTM1

Псориаз

Экзема

n

%

n

%

Делеция

27

51,9

12

40,0

Норма

25

48,1

18

60,0

 

Таблица 5

 

Частота двойной делецией GSTT + GSTM у пациентов с псориазом и экземой

 

GSTT + GSTM

Псориаз

Экзема

n

%

n

%

Двойная делеция

8

15,4

1

3,3

Делеция GSTT1/Норма

9

17,3

5

16,7

Норма/Делеция GSTM1

19

36,5

11

36,7

Норма

16

30,8

13

43,3

 

Была найдена делеция в гене GSTT1 в 14-ти случаях: у 5-ти пациентов с экземой (16,7 %) и у 9-ти пациентов с псориазом (17,3 %); в гене GSTM1 — в 30-ти случаях: у 11-ти пациентов с экземой (36,7 %) и у 19-ти пациентов с псориазом (36,5 %) Двойная делеция в генах GSTT1 и GSTM1 была найдена в 9-ти случаях: у 1-го пациента с экземой (3,3 %) и у 8-ми пациентов с псориазом (15,4 %) (табл. 3–5). Средний возраст пациентов с делецией в гене GSTT1 и в гене GSTM1 составил 38,9 ± 13,1 и 39,7 ± 14,2 года соответственно. В контрольной группе делеция в гене GSTT1 найдена у 59-ти человек (33,5 %), и GSTM1 найдена у 73-х (41,5 %) человек.

 

При изучении особенностей клинической картины псориаза и экземы у пациентов с мутацией 2282del4 были отмечены такие особенности, как раннее начало заболевания (у 78 % пациентов дебют заболевания возник в возрасте до 15 лет, у 10 % в возрасте 18–30 лет и у 12 % в возрасте старше 30 лет); наследственная отягощенность (70 % пациентов отмечали наличие заболеваний у кровных родственников, 30 % — затруднялись ответить); частые обострения дерматозов (у 65 % пациентов обострения возникали 2–3 раза в год, у 30 % 1–2 раза в год, у 5 % пациентов более 3-х раз в год).

 

Пациенты с мутацией в гене FLG 2282del4 в большинстве случаев не могли указать конкретный фактор, способствующий возникновению либо обострению псориаза и экземы, также не наблюдалась определенная связь с сезонностью. У обследованных больных с псориазом преобладал среднетяжелый вариант течения дерматоза: у 56 % пациентов индекс PASI составил 14–20 баллов. Легкая степень тяжести (PASI 8–10 баллов) имела место в 31 % случаев, тяжелая степень течения псориаза (PASI более 30 баллов) — у 13 % пациентов. У пациентов с экземой (более чем у половины обследованных пациентов, 59 %), течение заболевание было оценено как среднетяжелое (SCORAD 16–40 баллов), легкое течение (SCORAD не более 15 баллов) имело место в 27 % случаев, тяжелое течение (SCORAD более 40 баллов) — в 14 %.

 

Особенности течения дерматозов с делецией в генах GSTT и GSTM заключались в том, что только в 47 % случаев пациенты отмечали наследственную отягощенность по своему заболеванию, остальные 53 % затруднялись ответить. Дебют заболеваний в 64 % случаев состоялся в возрасте старше 20 лет. Пациенты с экземой отмечали возникновение заболевания или его обострение при контакте с бытовой химией, растворителями и дезинфицирующими растворами. Во всех обозначенных выше группах пациенты с псориазом и экземой предъявляли жалобы на сухость, чувство стягивания и периодический зуд кожных покровов даже в период ремиссии, отмечали выраженную положительную динамику кожного процесса при использовании эмолентов в дополнение к стандартной медикаментозной терапии.

 

Заключение. Таким образом, мутация в гене филаггрина 2282del4 и делеция в генах GSTT и GSTM влияют на начало заболевания, клинические особенности, степень тяжести течения псориаза и экземы, что свидетельствует о необходимости расширения спектра терапевтических мероприятий.

 

http://ngmu.ru/cozo/mos/eng/article/text_full.php?id=1817