МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ СТАТИНОВ, ИХ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ У БОЛЬНЫХ АУТОИММУННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

 

 

 

Основные научные положения, сформулированные автором на основании проведенных исследований:

 

Выводы

 

1. У больных РА и псориазом выявлена дислипидемия, характеризующаяся проатерогенными нарушениями соотношения субфракций холестерина липопротеинов, прямо коррелирующими со степенью активности болезни, уровнем провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, что указывает на сопряженность нарушений липидного обмена с аутоиммунным воспалением и патогенетически обосновывает применение при этих заболеваниях статинов, обладающих противовоспалительным, иммуномодули-рующим и антиатерогенным действием.

 

2. Прием симвастатина больными РА на фоне стандартных DMARD к концу 12-ой недели лечения уменьшает выраженность воспаления в суставах, число припухших суставов и острофазовые показатели, что свидетельствует о клинической эффективности препарата.

 

3. Клинический эффект симвастатина у больных РА ассоциирован со снижением спонтанной, коллаген-П (CIT), но не анти-СОЗ-индуцированной пролиферации МНК ПК. Антиген-специфическое антипролиферативное действие статинов наблюдается также in vitro и отменяется при внесении в культуры промежуточных продуктов холестерина. Это указывает на то, что ex vivo и in vitro статины уменьшают только антиген-специфическую пролиферацию путем снижения содержания изопреноидов.

 

4. Содержание циркулирующих TNF-a, IFN-y, IL-6, IL-10, IL-8 у больных PA к концу лечения симвастатином не изменяется, а уровень IL-17 - снижается. Терапия симвастатином не влияет на спонтанную продукцию TNF-a, IFN-y, IL-6, IL-10, IL-17, увеличивает анти-СОЗ-стимулированный синтез IL-10 и TNF-a. У респондеров после лечения уровень IL-6 снижается, а других изучаемых цитокинов - не меняется. Эти данные свидетельствуют о том, что симвастатин оказывает модулирующее действие на продукцию цитокинов профиля Th2, Thl7-лимфоцитов, провоспалительных цитокинов in vivo и ex vivo, различающееся у ответчиков и неответчиков.

 

5. Мевастатин in vitro не влияет на анти-СЭЗ-индуцированную продукцию МНК ПК больных PA TNF-a, IFN-y, IL-10, IL-6, IL-8, IL-17, а в культурах, стимулированных СИ, снижает продукцию IFN-y и IL-8. Изопреноиды отменяют влияние мевастатина на синтез IFN-y, и это дает основания считать, что статины подавляют антиген-специфическую продукцию цитокинов, а механизм иигибиции связан с уменьшением содержания изопре-ноидов.

 

6. Спонтанная активация МАРК р38 и ERK1/2 в моноцитах больных РА подавляется мевастатином вследствие снижения содержания изопреноидов. Инфликсимаб, рекомбинантный пегилированный растворимый рецептор TNF р55 типа I (r-met-Hu-sTNF-RI) и IL-IRa уменьшают фосфорилирова-ние МАРК р38, что указывает на сходные эффекты влияния как статинов, так и биологических препаратов на МАРК. Эффект снижения статинами активности МАРК является одним из механизмов их противовоспалительного действия, поскольку терапия селективным ингибитором МАРК р38 VX-702 вызывает подавление активности РА.

 

7. Клинический эффект от лечения симвастатином больных РА сопровождается повышением содержания холестерина антиатерогенных субфракций липопротеинов, уменьшением содержания холестерина проатерогенных субфракций липопротеинов, иммунологических маркеров атеросклероза СРБ и IL-6, и это указывает на то, что препарат не только снижает активность болезни, но и обладает антиатерогенпым действием.

 

8. Больные РА, ответившие и не ответившие на терапию симвастатином, до начала терапии отличаются по содержанию циркулирующего IL-10, общего холестерина ЛП, холестерина ЛППП, и это позволяет считать, что респондеры и нереспондеры являются определенными субтнпами РА. Выявление указанных различий позволяет с высокой чувствительностью прогнозировать исход терапии.

 

9. У больных активным РА, в сравнении со здоровыми людьми, определяется снижение содержания ВЭБ-специфичных С04+-лимфоцитов, которое не увеличивается под действием мевастатина, инфликсимаба, r-met-Hu-sTNF-RT и IL-lRa. Это указывает на то, что статины не способствуют уменьшению содержания ВЭБ-специфичных CD4+-лимфоцитов, играющих ключевую роль в контроле за латентной инфекцией ВЭБ у больных РА.

 

10. Монотерапия симвастатином у больных псориазом приводит к снижению выраженности и распространенности воспаления кожи, повышению содержания холестерина антиатерогенной субфракции ЛПВП3, что свидетельствует о клинической эффективности препарата и его липидкорриги-рущем действии. Симвастатин, в сравнении с ацитретином, отличается лучшими фармакоэкономическими показателями, и это позволяет считать, что прием симвастатина экономически более выгоден, чем использование ацитретина.

 

11. Снижение воспаления кожи к концу лечения у пациентов с псориазом, получавших симвастатин, не сопровождается изменениями содержания субпопуляций Т и В-лимфоцитов, моноцитов периферической крови, уровней сывороточных IL-17 и IFN-y. Увеличение содержания циркулирующего IL-10 в конце лечения свидетельствует о повышении системной активности ТЬ2-лимфоцитов.

 

IX. Практические рекомендации

 

1. При обследовании больных РА, псориазом рекомендуется в первом случае оценивать содержание СРБ, IL-6, холестерина различных субфракций ЛП в сыворотке ПК, во втором - липидный спектр крови. Это обследование необходимо для выявления факторов риска развития атеросклероза, его осложнений и целесообразности назначения антиатерогенной терапии.

 

2. Больным РА с умеренной и высокой активностью болезни, плохо контролируемой базисными средствами, рекомендуется прием симвастатина в сочетании с DMARD как одна из альтернатив комбинированного лечения, а также в случае выявления у больных высокого риска развития атеросклероза. Симвастатин рекомендуется принимать не менее трех месяцев в дозе 40 мг ежедневно.

 

3. Для принятия решения о назначении симвастатина больным РА следует до начала лечения определить в сыворотке ПК содержание холестерина ЛГТПП и/или уровень общего холестерина ЛП, IL-10, которые являются прогностическими критериями ответа на лечения.

 

4. Больным с умеренно выраженным бляшечиым псориазом рекомендуется терапия симвастатином в дозе 40 мг в сутки в течение минимум двух месяцев. Как липидкорригирующее средство, симвастатин может быть назначен больным неактивным псориазом в случае выявления у них проате-рогенных изменений липидного спектра. На основании полученных нами данных в международном консенсусном документе по проблеме сердечно-сосудистых заболеваний при псориазе «AJC Editor's Consensus: Psoriasis and Coronary Artery Disease» было рекомендовано использование статинов при псориазе (уровень доказательности 2D) [79].

 

http://medical-diss.com/docreader/289121/a#?page=3