Несвоевременные мысли о применении генно-инженерных биологических препаратов при ревматических болезнях (псориазе)
Муравьев Ю.В., Муравьева Л.А., ФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва, Россия; Центральное поликлиническое отделение МБУЗ «Химкинская центральная клиническая больница
Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) произвели революцию в лечении ревматических заболеваний (РЗ). После того как было установлено, что один из цитокинов — фактор некроза опухоли а (ФНОа) — играет ключевую роль в развитии воспаления, его подавление ингибиторами становится эффективным методом лечения РЗ [1, 2].
Три первых ингибитора ФНОа, одобренные для лечения больных ревматидным артритом (РА) Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекар¬ственных средств (FDA) в США и Европейским агентством по лекарственным средст¬вам (EMEA) в Европе: инфликсимаб (ИНФ), этанерцепт (ЭТЦ) и адалимумаб (АДА) — были признаны эффективными и безопасными и в дальнейшем одобрены FDA и EMEA для лечения ревматических, желудочно-кишечных и кожных болезней.
Достаточно быстро более миллиона больных получили лечение ингибиторами ФНОа [3]. По мере расширения применения и удлинения периода лечения этими препаратами накапливаются и данные о связанных с ними неблагоприятных реакциях (НР). Несмотря на то что ингибиторы ФНОа интенсивно исследовались в последнее десятилетие и демонстрировали, согласно данным литературы, «приемлемую безопасность» [4—6], нарастает число зафиксированных на фоне такого лечения НР, включая инфекции, повышение риска развития рака и лимфом, демиелинизирующих болезней и сердечно-сосудистой патологии. Кроме того, увеличилось число сообщений о развитии аутоиммунных процессов, связанных с применением ингибиторов ФНОа, от бессимптомных иммунологических нарушений до угрожающих жизни системных аутоиммунных болезней [7].
На сегодняшний день пять ингибиторов ФНОа: ИНФ, ЭТЦ, АДА, цертолизумаба пэгол (ЦЗП) и голимумаб (ГЛМ) — одобрены органами здравоохранения США и Европы для применения при таких РЗ, как РА, псориатический артрит (ПсА), анкилозирующий спондилит (АС), ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) и бляшечный псориаз (БП).
Для лечения аутоиммунных болезней во многих странах также одобрены ГИБП, нацеленные на рецепторы интерлейкина 6 (ИЛ6; тоцилизумаб — ТЦЗ), популяцию В-клеток (ритуксимаб — РТМ), костимуляцию Т-кле- ток (абатацепт — АБЦ).
К настоящему времени ГИБП были назначены во всем мире нескольким миллионам больных РЗ, что значительно увеличило расходы на лечение, поскольку это очень дорогие лекарственные препараты (стоимость их колеблется от 10 до 30 тыс. долларов США на больного в год, т. е. на несколько порядков больше по сравнению с другими препаратами, например метотрексатом — МТ).
Кроме того, хотя воспалительные РЗ, при которых показано применение ГИБП, имеют относительно небольшое распространение [8, 9], их хроническое течение обусловливает необходимость длительного (многомесячного, а нередко и многолетнего) применения таких средств. Только в США три ингибитора ФНОа входят в десятку лекарственных препаратов, лидировавших по продажам в 2012 г. (АДА продано на 4,3 млрд, ЭТЦ — на 4 млрд, ИНФ — на 3,7 млрд долларов США). Текущие годовые продажи этих препаратов в мире превысили 30 млрд долларов США, а в целом общий объем продаж превышает 200 млрд долларов [10]. Показано, что информация торго¬вых представителей фармацевтических компаний оказывает значительное влияние на выбор медикаментов [11—13]. Зачастую существует разобщенность между больными и врачами, органами здравоохранения и производителями лекарств. С одной стороны, как больные, так и врачи хотят знать, какой препарат является лучшим, с другой — органы здравоохранения (например, FDA в США или EMEA в Европе) хотят убедиться, что лечебный эффект препаратов хорошо документирован.
В клинической базе (QinicalTrials.gov database) зарегистрированы 212 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) ингибиторов ФНОа при аутоиммунных болезнях, но опубликованы результаты только 82 (38,7%).
Таким образом, информация о результатах 61,3% исследований ингибиторов ФНОа практически недоступна для клинических исследователей, врачей, больных и населения в целом. Для РКИ при РА показатель отсутствия публикаций в целом выше, нежели при других болезнях: так, из 20 РКИ ИНФ опубликовано 7 (35%); ЭТЦ — соответственно 23 и 7 (30%); АДА - 28 и 9 (32%); ЦЗП - 19 и 5 (26%); ГЛМ — 12 и 7 (58%) [10]. Кроме того, в данных прежних исследований ГИБП, финансировавшихся фармацевтическими фирмами, по сравнению с исследованиями, не субсидированными ими, обнаружена тенденция к более высокой частоте отсутствия публикаций о РКИ при РА [14, 15].
Относительно недавно обнаружены систематические ошибки, связанные с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования, т. е. публикационной необъективностью (другими словами - предвзятостью), что в значительной степени может влиять на восприятие ГИБП, если они имели относительно неблагоприятный результат по сравнению с плацебо или другим препаратом.
Даже если публикационная предвзя¬тость не бросается в глаза в отчетах, отражающих результаты исследования ингибиторов ФНОа при РЗ, то отсутствие доступных данных 61,3% РКИ вызывает определенные сомнения относительно надежности предполагаемого лечебного эффекта, описанного в публикациях. Более того, остается неясным, на самом ли деле более частое цитирование опубликованных данных «положительных» исследований, по сравнению с «отрицательными», может иметь потенциальные последствия, обусловленные публикационной предвзятостью.
Феномен публикационной («цитируемой») предвзятости был изначально зарегистрирован после анализа исследований нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при РА, опубликованных до 1985 г. [16]. Например, авторы ряда систематических обзоров и метаанализов следующим образом оценили неблагоприятные онкологические исходы, связанные с ингибиторами ФНОа: одни показали, что препараты, применявшиеся при РА не менее 6 мес, в том числе в РКИ, незначительно отличались по влиянию на риск развития злокачественных новообразований от других базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) или от плацебо [17]; другие отметили нарастание риска развития меланомы [18]; третьи не обнаружили нарастания риска возникновения злокачественных новообразований [19]; четвертые представили доказательства нарастания риска возникновения злокачественных новообразований у больных РА, получавших ингибиторы ФНОа [3].
Наиболее всесторонне (на сегодняшний день) оценка HP, связанных с ГИБП, охватила 163 исследования с участием 50 тыс. больных, получавших ГИБП для лечения разнообразных болезней [20], но выводы большей частью остаются неубедительными и статистически незначимыми. Возможным объяснением этого может быть гетеро¬генность болезней. Прямое сопоставление изучаемых ГИБП в длительных исследованиях может в итоге обеспечить информацией, которая ответит на остающиеся вопросы относительно их безопасности; на появление таких исследований можно надеяться, однако ждать результатов придется много лет. Следует отметить малое число исследований с прямым сопоставлением разных ГИБП; так, из 212 зарегистрированных РКИ ингибиторов ФНОа только 38 (17,9%) включали прямое сопоставление активных препаратов, а опубликованы результаты только 9 из них [10].
Расширение целевого применения ингибиторов ФНОа при РЗ вызвало рост числа сообщений о развитии индуцированных ими аутоиммунных нарушений. С января 1990 г. по декабрь 2006 г. в опубликованных статьях были идентифицированы 233 случая аутоиммунных заболеваний [васкулит — 113, системная красная волчанка (СКВ) — 92, интерстициальные поражения легких (ИПЛ) — 24 и другие болезни — 4], обусловленных применением инги¬биторов ФНОа [21].
В дальнейшем было идентифицировано 379 случаев аутоиммунных болезней, индуцированных ингибиторами ФНОа [22]: васкулит— 118, СКВ — 105; псо¬риаз — 50; ИПЛ — 34; признаки антифосфолипидного синдрома (АФС) — 32, глазные аутоиммунные болезни — 19; саркоидоз — 10; аутоиммунный гепатит — 7; воспалительные миопатии — 4.
Учитывая, что применение ГИБП при РЗ быстро увеличивается, испанское Общество внутренней медицины разработало проект BIOGEAS, целью которого является анализ аутоиммунных болезней, возникших после применения ГИБП.
В регистре проекта к июлю 2009 г. было зар¬гистрировано свыше 800 случаев аутоиммунных болезней, обусловленных применением ГИБП, включая как системные (СКВ, васкулит, саркоидоз, АФС), так и органоспецифические (ИПЛ, увеит, ретробульбарный неврит, периферическую нейропатию, рассеянный склероз и аутоиммунный гепатит) [23].
ГИБП применяются при ряде РЗ, главным образом, по специфическим показаниям, хотя нередко назначаются и по не зарегистрированным показаниям [24]. Несмотря на то что в медицинской печати регулярно подчеркивается «приемлемая безопасность» ГИБП, к настоящему времени уже имеется более 1500 сообщений о возникновении аутоиммунных процессов, вызванных не только ингибиторами ФНОа, но и другими ГИБП [25]. В таблице представлен перечень описанных системных и органоспецифичных аутоиммунных процессов (другими словами, НР), обусло¬вленных применением ГИБП.
Уже описано более 140 случаев СКВ, индуцирован¬ной ГИБП [23]. Волчаночноподобные кожно-мышечные симптомы включают сыпь на скулах, язвы ротовой полости, дискоидную волчанку и фотосенсибилизацию [24]. Большинство этих больных получали ГИБП по поводу РА [23].
Опубликованы данные о более чем 140 случаях васку- лита, индуцированного ГИБП [23]. Некоторые авторы предполагают, что повышение уровня IgA ревматоидного фактора (РФ) на фоне лечения ингибиторами ФНОа может быть фактором риска развития васкулита [26]. Хотя развитие васкулита было связано в основном с ИНФ, ЭТЦ и АДА, недавно опубликовано сообщение о развитии гра- нулематоза Вегенера на фоне лечения ГЛМ [27].
Саркоидоз, индуцированный ГИБП, характеризуется преимущественным поражением легких и кожи; вовлечение глаз наблюдается нечасто [23]. Описаны 7 больных с саркоидозным увеитом, вызванным ингибиторами ФНОа [28].
С применением ингибиторов ФНОа связано разви¬тие тромбоцитопении, без серьезных осложнений [29]. Эти же авторы наблюдали 111 больных (главным обра¬зом, РА — 83%) с нейтропенией (в большинстве случаев — транзиторной), обусловленной ингибиторами ФНОа (преимущественно ЭТЦ — 73%), тяжелые инфекции на¬блюдались только у 4% больных. Нейтропения также на¬блюдалась в период лечения ТЦЗ больных СКВ и васку- литом [30].
Описан 91 случай тромбоза, связанного с применением ингибиторов ФНОа [29], специально обсуждается возможность протромботического влияния ГИБП [31], по¬скольку трудно определить, связан ли тромбоз с лечением ГИБП, сопутствующим или основным заболеванием.
В период лечения ингибиторами ФНОа наблюдались случаи изолированной эозинофилии, связанной с вовлечением легких, эозинофильным целлюлитом, эозинофильным фасциитом и атопическим дерматитом [32].
ГИБП индуцируют развитие гемофагоцитарного синдрома (ГФС) — угрожающего жизни состояния, характеризующегося лихорадкой, гепатоспленомегалией, цитопенией и обнаружением макрофагов в органах ге- мопоэза. Имеется ряд сообщений о развитии ГФС, связанного с ГИБП, в том числе с ИНФ [33—35], с ЭТЦ [36—38], с АДА [39]. Применение ингибиторов ФНОа вызвало появление демиелинизирующих неврологиче¬ских болезней периферической и центральной нервной системы [40].
Системные и органоспецифические аутоиммунные обусловленные применением ГИБП [25]
Псориаз, индуцированный ГИБП, ладонно-подошвенный пустулез, генерализованный пустулез, эритродермия, себорейный псориаз, инверсионный псориаз, псориаз кожи головы, атопический дерматит, некроз кожи, гангренозная пиодермия, пустулезный фолликулит, мультиформная эритема, лихеноидная реакция, поверхностный дерматит, кольцевидная эритема, нейтрофильный гидраденит, синдром Свита, кожная волчанка Орбитальный миозит, тиреоидит, перикардит, мембранозный гломерулонефрит, склеродерма, реактивация гистеоцитоза
В постмаркетинговых исследованиях и отдельных описаниях случаев сообщается о демиелинизирующих болезнях, связанных с первыми тремя одобренными ингиби¬торами ФНОа [41]. Опубликованы сообщения о 151 случае демиелинизирующего процесса ЦНС, развившегося после начала применения ингибиторов ФНОа, главным образом, ретробульбарного неврита (80% случаев), а также миелита [40]. Недавно описан энцефалит, индуцированный ГИБП [42]. Была рассмотрена и классифицирована периферическая нейропатия, описанная у 41 больного, получавшего ингибиторы ФНОа [43]. У 16 из этих пациентов был синдром Гийена—Барре (в том числе Миллера—Фише¬ра — у 2), у 10 — мультифокальная моторная нейропатия, у 5 — хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, у 7 — периферическая нейропатия, у двух — синдром Левис—Саммер, приобретенная мультифокальная демиелинизирующая сенсорная и м¬торная нейропатия [40].
Интерстициальная пневмония может быть связана с применением разных лекарственных препаратов, включая ГИБП [44]; описаны 122 случая развития интерстициальной пневмонии при РЗ на фоне лечения ГИБП (в том числе три случая — при назначении РТМ) [45], отдельно проведен анализ 121 случая интерстициальной пневмонии, обусловленной РТМ (почти все — с гематологическими злокачественными заболеваниями) [46].
Опубликованы данные о нередких случаях увеита, развившегося на фоне лечения ГИБП, главным образом ЭТЦ, преимущественно у больных АС, хотя в ряде случаев отмечалось исчезновение увеита при продолжении лече¬ния ингибиторами ФНОа, а у некоторых больных увеит возникал после эффективного лечения артрита, что позво¬ляет обсуждать патогенетические различия воспаления глаз и суставов [23, 47]. Описана взаимосвязь ТЦЗ с развитием острого увеита и ульцеративного кератита [48].
Описано развитие новых случаев или обострения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), индуцированных ингибиторами ФНОа, у 29 детей [49] и 39 взрос¬лых. Большинство из этих больных получали ЭТЦ, глав¬ным образом при АС [50].
Менее часто ВЗК развиваются на фоне примене¬ния других ГИБП, включая РТМ и ГЛМ [51—56]. Описано 19 случаев аутоиммунного гепатита, связанного с примене¬нием ингибиторов ФНОа [23].
Псориаз — еще одна парадоксальная НР, связанная с ГИБП; болезнь, при которой одобрено их применение. До 2007 г. описано 104 случая псориаза, индуцированного ингибиторами ФНОа [57]; позже опубликованы данные о 56 подобных случаях из клиники Мейо [58]. Недавно ус¬ воз¬никновения псориаза на фоне лечения РТМ [60], АБЦ [61—63], анакинрой [64]. ГИБП индуцируют идругие кож¬ные болезни: гангренозную пиодермию, пустулярный фолликулит, мультиформную эритему, лихеноидные реак¬ции, синдром Свита [65, 66].
Недавно опубликован обзор об индуцированных ГИБП (ЭТЦ, АДА, ИНФ, ТЦЗ, АБЦ) аутоиммунных болезнях почек, включая гломерулонефрит, связанный с системным васкулитом, гломерулонефрит при волчаночнопо- добном синдроме и изолированную аутоиммунную болезнь почек [67].
Вышеописанное появление ряда аутоиммунных НР (по сути, около 50 аутоиммунных болезней): от бессимптомных иммунологических нарушений до угрожающих жизни — диктует необходимость проведения тщательной клинической и иммунологической оценки больных при назначении ГИБП. В случае появления симптомов поражения таких органов, как печень, легкие, нервная система, отмена препарата обязательна.
Таким образом, в настоящее время доступны не все данные клинических исследований, связанных с назначением ГИБП при РЗ, что затрудняет объективную оценку эффективности и безопасности этих препаратов, а также выбор оптимальной тактики ведения больных.
Непродолжительный период наблюдения и недостаточное число больных не позволяют достоверно оценить отдаленные перспективы лечения ГИБП, влияют на интерпретацию данных, касающихся отдаленных исходов болезни. Отсутствие длительных РКИ ГИБП ограничивает наше понима¬ние связи этих препаратов с риском серьезных инфекций и злокачественных новообразований. Изучение больших популяций, длительный период наблюдения, улучшение отчетов и прямые сравнительные исследования ГИБП будут способствовать улучшению наших знаний о вреде и пользе этих препаратов.
