К ВОПРОСУ О ПАТОГЕНЕЗЕ ВУЛЬГАРНОГО И ПУСТУЛЕЗНОГО ПСОРИАЗА

 

Бахлыкова Е. А., Филимонкова Н. Н., Матусевич С. Л., Ковкова Г. Ю.

 

ГБОУ ВПО Тюменский ГМУ Минздрава России, г. Тюмень, ФГБУ «Уральский НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии», г. Екатеринбург

 

Псориатическая болезнь - одна из актуальнейших медико-социальных проблем современной дерматологии в виду ее значительного удельного веса в структуре заболеваний человека. Подтверждена роль иммунных механизмов, как наиболее значимых в патогенезе псориаза, генетически обусловленного заболевания, находящегося под активным влиянием различных эндогенных и экзогенных факторов окружающей среды [2, 9, 23, 31] . В развитии различных клинических форм псориаза значим наследственный фактор. Доказано, что псориаз наследуется аутосомно- доминантно, с неполной пенетрантностью . Пустуленые формы псориаза имеют сильную связь с HLA-B27 (56-75% у пациентов, 8% у лиц контрольной группы), вульгарный псориаз ассоциирован с HLA-Cw6, HLA-B13, HLA-B17 или HLA-B37 [1, 2] .

 

По мнению большинства исследователей, ведущим триггерным фактором заболевания является стресс [2, 23] . Исследователями этиологии псориаза также рассматриваются бактериальная, вирусная теории и возможные изменения генетического аппарата под их влиянием [1]. Возникновение пустулезного генерализованного псориаза может провоцировать быстрая отмена глюкокортикоидов, употребление алкоголя, вакцинация против гепатита В [8, 16]. Курение повышает риск развития пустулезного псориаза ладоней и подошв [3] . Однако во многих случаях не удается установить предрасполагающий фактор [8, 14] .

 

В настоящее время дебатируется вопрос, является ли псориаз аутоиммунным заболеванием. В настоящее время существует две теории, предполагающие роль антигенов при псориазе. Согласно первой теории, псориаз - это аутоиммунное заболевание; согласно второй теории, псориаз инициируется бактериальной микробиотой кожи, что приводит к развитию аномальной реакции вследствие генетических мутаций, главным образом поражающих врожденную иммунную систему [18].

 

Псориаз является моделью Т-клеточно - опосредованного аутоиммунного воспаления, реализуемого через механизмы врожденного и адаптивного иммунитета. Поражение кожи сопровождается притоком активированных Т-лимфоцитов. Кожа больных псориазом может рассматриваться как периферический лимфоидный орган, в котором происходит рекрутирование наивных лимфоцитов, их пролиферация и антиген- специфическая дифференцировка в функционально зрелые Т-клетки [9]. В коже в области псориатических очагов отмечается высокий уровень экспрессии TNF-a, IL17A, хемокинов CXCL12, CCL19, CCL21 [5] .Дендритные клетки (ДК), извлеченные из псориатических бляшек, индуцируют in vitro пролиферацию Т-лимфоцитов намного интенсивнее, чем ДК периферической крови тех же больных или здоровых доноров [30]. Накопление активированных миелоидных ДК при псориазе происходит преимущественно в коже [23]. Повышенная продукция ДК цитокинов ИЛ 12 и ИЛ 23, ответственных за дифференцировку Т-лимфоцитов в Th1- и Th17- клетки, также наблюдается в области псориатических высыпаний [23]

 

В пораженной коже в основании псориатической папулы отсутствуют характерные для В-клеточных зон лимфоидной ткани фолликулярные ДК и почти не представлены В-лимфоциты . По современным представлениям о патогенезе псориаза активирован-ные в коже неизвестным антигеном ДК мигрируют в регионарные лимфатические узлы, где они вызывают пролиферацию наивных Т-лимфоцитов и их дифференцировку в Th1- и Thn-клетки. Эффекторные лимфоциты, выйдя из лимфатических узлов, попадают в системный кровоток, а затем перемещаются в поврежденную кожу [31].

 

Происходящие в псориатических очагах изменения сопровождаются синтезом цитокинов и хемоаттрактантов, способствующих притоку Т-клеток и формированию в дерме клеточного инфильтрата. В предложенной теории воспаления кожа может выполнять функцию периферического иммунного органа, представленного воспалительным лимфоидным инфильтратом с доминированием Т-клеточного компонента, расположенного в непосредственной близости от возможного патогена [9] .

 

Активация клеток врожденной иммунной системы приводит к продукции цитокинов, таких как IL-23, которые участвуют в развитии и дифференциации Th1, Th2 и Th17 клеток . IL-23, выделяемый клетками врожденной иммунной системы необходим для раз-вития псориаза [33] . При псориазе доминируют цито- кины ТЬй-иммунного ответа. Патогенраспознающие рецепторы, обнаруженные на поверхности клеток, включают Toll-like рецепторы (TLRs) и пептидогликан- распознающие белки (PGRPs) . У больных псориазом в очагах поражения выявлено достоверное увеличение площади экспрессии TLR2 и TLR4, что вероятно связано с проникновением патогена. Следовательно, инициация «доиммунного» воспаления в коже у больных с участием активированных кератиноцитов, макрофагов, эндотелиоцитов вполне могла быть опосредована TLR2 и TLR4 [6] . При псориазе увеличивается количество TLR1 и TLR2 на кератиноцитах в верхнем слое эпидермиса, а TLR5 понижающе регулируется в базальных кератиноцитах по сравнению с нормальной кожей, TLR2 участвует в распознавании продуктов грамположительных бактерий, таких как пептидогликан и липопротеины [13]. Специфичность клонов Т-лимфоцитов остается предметом дискуссий, предполагается, что подобные клоны образуются в ответ на стимуляцию антигенами бактериального происхождения [10] .

 

Повышенная восприимчивость к провоспалительным реакциям приводит к активации Т-клеточного иммунитета . Отклоняющиеся от нормы врожденные иммунные реакции могут способствовать активации приобретенных аутоиммунных реакций, как при вульгарном, так и при пустулезном псориазе [12]. Причиной возможного механизма образования пустул при пустулезном псориазе рассматривают снижение активности в коже антилейкопротеазы (elafin/SCALP) в результате дисбаланса системы протеаза/ антипротеаза [3]

 

Избыточный синтез провоспалительных цитокинов является ведущей характеристикой псориатического воспаления. Неясна первопричина их повышенного синтеза, конкретный фактор, инициирующий псориатическое воспаление . Существенная роль в развитии воспаления в настоящее время отводится антимикробным пептидам (АМП) [7] . Клетки врожденной иммун-ной системы включают кератиноциты, тучные клетки и нейтрофилы и являются главным источником АМП, оказывающих бактерицидное действие на патогенные организмы [28] . Существует 2 основные группы АМП: b-дефензины и кателицидины, имеются также дока-зательства их связи с псориазом [20, 28] .

 

Эндогенные катионные АМП образуются эпителием барьерных тканей и клетками крови, в основном нейтрофилами, входят в систему врожденного иммунитета [4]. Пептиды сорбируются и ориентируются параллельно поверхности мембраны микробной клетки, затем электростатически взаимодействуют с анионными группировками фосфолипидных головок во многих участках, покрывая мембрану наподобие ковра. По достижении определенной критической концентрации происходит деполяризация мембран и образование пор и дефектов в мембране-мишени, что приводит к лизису клетки [24].

 

Кателицидины насчитывают около 30 разновидностей. Кателицидин hCAP-18 (human cationic antimicrobial peptide) синтезируется в нейтрофилах, кератиноцитах, клетках эпителия дыхательных путей в виде неактивного предшественника с молекулярной массой (ММ) 18 kDa, состоящего из N-концевого кателинподобного и С-концевого антимикробного до-менов [7] . В норме синтез кателицидина в кератиноцитах очень незначителен и находится в непроцессированной форме с ММ 18 kDa. При псориазе уровень кателицидина в коже резко повышен по сравнению с кожей больных атопическим дерматитом или здоровых людей и находится в процессированной форме в виде пептида LL-37 с ММ 4,5 kDa [29] . Концентрация пептида LL-37 во всех слоях эпидермиса больных псориазом резко повышена (средняя концентрация 304 цМ) . Он подавляет как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии, выполняя тем самым барьерную функцию против местной инфекции кожи [4]. Более высокая чувствительность бактерий к бактерицидному действию пептида LL-37 связана с большим отрицательным зарядом клеточной стенки бактерий по сравнению с мембраной эукариотических клеток [7] . В высоких концентрациях этот пептид присутствует также и в дерме, где находится в тесном контакте с плазмацитоидными ДК [24] . Уровень пептида LL-37 повышается при повреждениях кожи и при различных стрессовых ситуациях, что дало основание отнести его к сигналам тревоги или аларминам [15]. Этот пептид является хематтрактантом для нейтрофилов, моноцитов, ДК и Т-лимфоцитов; способствует созреванию ДК и развитию Т-клеточного иммунного ответа. Он стимулирует ангиогенез в коже, индуцирует синтез и высвобождение ряда цитокинов, хемокинов и гистамина, способствует пролиферации, миграции кератиноцитов и реэпитализации раны [17, 21]. Его количество резко возрастает в коже при заживлении раны, что дало основание некоторым авторам называть пептид LL-37 ростовым фактором кератиноцитов . Пептид LL-37 обладает антибактериальными, противогрибковыми и противовирусными свойствами, его синтез усиливает активная форма витамина Д3 [4, 26] включают Toll-like рецепторы (TLRs) и пептидогликан- распознающие белки (PGRPs) . У больных псориазом в очагах поражения выявлено достоверное увеличение площади экспрессии TLR2 и TLR4, что вероятно связано с проникновением патогена. Следовательно, инициация «доиммунного» воспаления в коже у больных с участием активированных кератиноцитов, макрофагов, эндотелиоцитов вполне могла быть опосредована TLR2 и TLR4 [6] . При псориазе увеличивается количество TLR1 и TLR2 на кератиноцитах в верхнем слое эпидермиса, а TLR5 понижающе регулируется в базальных кератиноцитах по сравнению с нормальной кожей, TLR2 участвует в распознавании продуктов грамположительных бактерий, таких как пептидогликан и липопротеины [13]. Специфичность клонов Т-лимфоцитов остается предметом дискуссий, предполагается, что подобные клоны образуются в ответ на стимуляцию антигенами бактериального происхождения [10] .

 

Повышенная восприимчивость к провоспалительным реакциям приводит к активации Т-клеточного иммунитета . Отклоняющиеся от нормы врожденные иммунные реакции могут способствовать активации приобретенных аутоиммунных реакций, как при вульгарном, так и при пустулезном псориазе [12]. Причиной возможного механизма образования пустул при пустулезном псориазе рассматривают снижение активности в коже антилейкопротеазы (elafin/SCALP) в результате дисбаланса системы протеаза/ антипротеаза [3]

 

Избыточный синтез провоспалительных цитокинов является ведущей характеристикой псориатического воспаления. Неясна первопричина их повышенного синтеза, конкретный фактор, инициирующий псориатическое воспаление . Существенная роль в развитии воспаления в настоящее время отводится антимикробным пептидам (АМП) [7] . Клетки врожденной иммун-ной системы включают кератиноциты, тучные клетки и нейтрофилы и являются главным источником АМП, оказывающих бактерицидное действие на патогенные организмы [28] . Существует 2 основные группы АМП: b-дефензины и кателицидины, имеются также дока-зательства их связи с псориазом [20, 28] .

 

Эндогенные катионные АМП образуются эпителием барьерных тканей и клетками крови, в основном нейтрофилами, входят в систему врожденного иммунитета [4]. Пептиды сорбируются и ориентируются параллельно поверхности мембраны микробной клетки, затем электростатически взаимодействуют с анионными группировками фосфолипидных головок во многих участках, покрывая мембрану наподобие ковра. По достижении определенной критической концентрации происходит деполяризация мембран и образование пор и дефектов в мембране-мишени, что приводит к лизису клетки [24].

 

При псориазе известен феномен Кебнера, когда развитие или обострение заболевания нередко на-чинается после незначительных повреждений кожи или ушиба . Нуклеиновые кислоты могут появляться во внеклеточном пространстве при ушибах, давлении, различных повреждениях кожи, в результате выхода из стареющих или апоптотических клеток, особенно при пониженном фагоцитозе апоптотических клеток . При появлении во внеклеточном пространстве сво¬бодных нуклеиновых кислот пептид LL-37 образует с ними комплекс, основанный на электростатическом взаимодействии . Этот комплекс стабилен и устойчив к действию нуклеаз [32].

 

Повреждения типа травмы или инфекции активируют резидентные ДК в генетически предрасположен-ном организме . Стресс кератиноцитов приводит к вы-ходу их ДНК, формирующей комплексы с пептидом LL-37 . Эти комплексы активируют плазмоцитоидные ДК, продуцирующие IFN-а, также синтезируются провоспалительные цитокины (IL-1P, IL-12, IL-23, IL-6 и TNF-a) . Активированнные ДК мигрируют в лимфатические узлы для презентации антигена наивным Т-лимфоцитам и их деференциации в ^1 и/или ^17 [11]. Клетки ^17 секретируют IL-17A, IL-17F и IL-22, стимулирующие пролиферацию кератиноцитов, выход АМП, и рекрутирование нейтрофилов хемокинами . Цитокины содействуют эпидермальной гиперплазии в псориатической бляшке [4]. Важную роль в развитии генерализованного и ограниченного ладонно-подошвенного псориаза отводят ИЛ-17 [22], ИЛ-22 [27].

 

Выводы . Изучение сложного механизма развития псориатического воспаления, взаимосвязи между микробиотой кожи и врожденной иммунной системой представляется важной и потенциально плодотворной областью для будущих исследований сути псориатического процесса.